近日（11月27日），Applied Therapeutics宣布FDA已就公司核心管线govorestat的新药上市申请(NDA)发出了一封完整回应函（CRL），表示因临床应用缺陷（deficiencies in the clinical application）目前无法批准govorestat上市。

消息披露当天，Applied股价盘后暴跌近80%。

FDA的这一拒绝让此前因为取消召开Adcomm而充满希望的Applied白白欢喜了一场。

该公司表示计划与FDA会面，探讨重新提交NDA或对该决定提出上诉的可能性，并强调了govorestat的潜在获益。

空欢喜一场

govorestat是Applied开发的一种具有中枢神经系统渗透性的醛糖还原酶抑制剂（ARI），被开发用于治疗多种罕见的神经系统疾病，包括半乳糖血症、山梨醇脱氢酶缺乏症（SORD）和磷酸甘露糖变位酶2-先天性糖基化障碍（PMM2-CDG）。

半乳糖血症是govorestat的首发适应症。2024年2月，govorestat治疗半乳糖血症的NDA获得了FDA受理，并获得了优先审评。

NDA申请是得到了半乳糖醇快速和持续降低的支持，包括针对2-17岁半乳糖血症儿童的Ⅲ期临床数据ACTION-Galactosemia Kid、以及针对成人半乳糖血症患者的ACTION-GalactosemiaⅠ/Ⅱ期临床数据。如果govorestat获得批准，将成为首个治疗半乳糖血症药物。

不过，FDA对govorestat仍存在顾虑，因为去年4月，govorestat的Ⅲ期临床试验ACTION-Galactosemia Kid未达到主要终点，但是Applied仍选择了提交上市申请。

今年3月，FDA还把上审评期延长了三个月。为此，FDA也曾计划在2024年10月召开专家咨询委员会（adcomm）来针对govorestat的上市批准进行讨论。不过在今年9月FDA又改变了主意，取消了adcomm召开，优先审查计划如期进行。

这对于Applied而言是个利好信号，当时受此消息影响，Applied股价还因此上涨了近70%。

召开adcomm一般会增加一款药物不被批准通过的风险，虽然FDA并不一定遵循委员会的的建议，但通常会采纳其意见。而govorestatvu不用再adcomm会议上被审判，被上市通过的可能性更大了。

但事与愿违。

一个篮子里

govorestat能否获得监管认可除了在商业化上的贡献之外，对于公司其他的管线的正向激励意义重大，公司剩下的另外两条管线AT-001和AT-003均为醛糖还原酶抑制剂。

AT-001已经推进到了临床Ⅲ期阶段，不过，最近报告的消息看起来也不算乐观，2024年1月，AT-001治疗糖尿病心肌病ARISE-HF的Ⅲ期临床没有达到主要终点，公司表示以外部合作的方式开发AT-001。

AT-003是一款具有眼球内的渗透性的ARI，目前还在临床前阶段，用于治疗糖尿病性视网膜病变。

govorestat是Applied最为核心的管线，如果获得批准，是Applied的首个商业化产品，公司非常需要靠着的上市来获得收入。截至2024年9月30日，现金及现金等价物、以及短期投资共计9890万美元。

除了治疗半乳糖血症外，公司正在准备山梨醇脱氢酶缺乏症（SORD）的上市计划。

今年2月，Govorestat治疗SORD缺乏症的Ⅲ期临床INSPIRE试验达到了主要终点和几个关键次要终点。基于迄今为止的临床数据，公司计划在2025年第一季度初提交针对该适应症的新药上市申请。

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