放开外商投资限制，CAR-T困局可解？

吴妮 | 撰文

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2024年9月8日，当看到商务部、国家卫健委、国家药监局联合发布《关于在医疗领域开展扩大开放试点工作的通知》（下称《通知》）中的一段话时：“2024年11月1日起，在北京、上海、广东自由贸易试验区和海南自由贸易港，允许外商投资企业从事人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和技术应用。”一位CGT企业创始人，想起了两年前的一个场景。

"早期投资环境还好的时候，大概2022年，一个有美元的大型基金想投我们，但考虑到外商投资限制最后没有落实，资金规模越大的基金，风险控制越严格。"一位CGT企业创始人讲到。

这个文件，意味着CGT（细胞与基因疗法）的外资投资限制终于放开。

在此之前由于《外商投资准入特别管理措施（负面清单）》明确指出"禁止投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用"，CGT领域的融资束手束脚。

涉及到CGT的cdmo巨头Lonza 至今无法进入中国。外资基因诊断公司，想进入中国市场也只能做生产不能搞研发。

星奕昂生物创始人王立群介绍，“负面清单原本有很多条，现在每年都在减少，但始终没有把这条删去，是生物医药方面为数不多仅存的规定。这些年，中国细胞和基因治疗企业密集出现，发展很快，对外资投资限制的关注度就越来越大。”

CGT药企想吸引外商投资，地方政府也有招商引资的需求，特别是如果只有当地有不一样的放宽限制的政策，会吸引更多CGT企业落户。所以2019年以来，上海、北京、深圳、天津等多地监管部门发布文件，提议探索政策试点。

 上海多次组织讨论会，对上海的CGT企业进行调研考察。上海本来想拟定一批试点企业，对这些企业单独放开外资的投资限制。

汉坤律师事务所合伙人顾泱认为，“地方政府发布的这些文件，如果没有实施细则配套，基本无法落地。文件里也只能用‘支持探索’等词汇，向中央表达积极争取的态度，最终要中央拍板，‘负面清单’不是地方政府单独可以制定的。”

因此这次放开也显得意义重大，没有开展公司试点，而是直接开放北京、上海、广东自由贸易试验区和海南自由贸易港个区域，显示更宽容的政策，对政府管理也更有利。

从拒绝外资到吸引外资，是国内对外开放的总体风向的一环。

对参与政策制定的相关人士来说很激动。激动之余，业内也意识到，在如今的市场环境下，政策限制已经不是外商投资CGT的主要考虑因素。

-01-

多年束缚与挣扎

CGT限制外商投资的源起要追溯到上个世纪。

1995年，美国某大学和中国有关大学合作在国内进行一项研究，以体检的名义，在安徽大别山区岳西县大规模采集血样。经调查，多达16400份血液样本已经被送往美国。

这类事情不止一次发生，引发国家对人类遗传资源的重视，1998年6月10日，国务院颁布《人类遗传资源管理暂行办法》，规定“不得向境外提供我国人类遗传资源。”后来，2007年出台的《外商投资产业指导目录（2007年修订）》将“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”首次列入“禁止外商投资产业目录”后，该项特别管理措施沿用至今。

虽然禁令一直在，但负面清单本身并没有明确“基因治疗技术开发和应用”的具体范围，相关主管部门亦未就此作出进一步阐释，给药企一定的解释空间。

早期因为法规对CAR-T等细胞疗法是否属于基因疗法未十分明确，确实有CAR-T相关企业未搭建VIE架构，而采用股权控制方式，直接由境外主体持股境内运营实体100%股权。亦有类似企业与美国合作方创办合资公司，没有搭VIE，而是采用JV架构，由外资直接控股50%。

但是后来Kite公司的YESCARTA经FDA批准上市时，FDA用“a cell-based gene therapy”为其定性，指出CAR-T不是狭义的基因疗法，但属于广义的基因疗法。中国CDE也发布了相关文件将CAR-T疗法介绍为既是细胞疗法，也是基因疗法。

因此，在此之后，其他的CGT企业比如药明巨诺、亘喜、科济等众多细胞疗法企业，不再在概念上发挥，只能严格按照法规要求搭建VIE（可变利益实体）架构。

VIE架构，指分离境外的上市实体和境内的运营实体，境外控股公司没有直接持有境内运营实体的股权，但通过签署一系列协议实现了对境内运营实体的控制和财务合并，从而能够在境外资本市场上为投资者提供利益。

搭建VIE架构不是万全之策，国内监管层对于VIE架构的态度并不明确，虽然在某些情况下采取了默许的态度，但政策的不确定性使得VIE架构的企业面临潜在的监管风险。正是由于没有被明确认可，一旦出现法律纠纷，中国企业可能面临着合同无效和资产被收回的风险。

就比如从2023年3月31日起，所有拟在境外上市的企业均须向中国证监会提交备案材料。其中包括VIE架构企业。

但据顾泱观察，在那之后还没有采用VIE架构的生物医药企业通过证监会的备案在境外上市。

备案审核初期阶段较为复杂，企业若存在某些问题，备案进程可能因此受阻或暂停。VIE架构有多大影响尚不清楚，但确实是一个不稳定因素。

在这种情况下，如果CGT企业想要吸引外资，就必须搭建VIE，但是搭建VIE，将来就没有办法在境外上市，外资无法退出，陷入死局。

如今放开外资投资限制后，可以根据具体需要考虑调整为外商独资企业（WFOE）或合资企业（Joint Venture）的架构，从而避免VIE架构带来的不稳定性。顾泱团队预计，新政发布后，行业内可能会兴起一波拆除VIE架构的热潮。

-02-

CAR-T底部并购期

多位市场化机构投资人表示，CGT领域投资很少，热度大不如ADC。一家多年来融资顺利的CGT企业也感受到了投资市场的趋势，在最近一轮融资中意向较明确的国资机构比较多。

全球都是如此，根据发布于《Nature》上的一篇文章统计，CGT领域的风险投资总额、融资数量和平均融资规模从2022年开始回落，今年更是大不如前。

现在不是投资的好时期，却是大药企扫货的好时期。

人类对CAR-T的开发还刚开始，近来CAR-T不断证明在实体瘤和自免疾病领域的效果。一位创始人认为，CAR-T的疗效是毋庸置疑的，堵点都是疗效之外的方面。CAR-T的开发是场持久战，需要有钱有资源的大药企参与进来。

8月5日，东北制药发布公告称，公司拟收购北京鼎成肽源生物70%的股权，是今年传统药企并购CGT资产的第一例。

东北制药在CGT领域筹谋已久，2022年与美国MedAbome公司签署协议进行开发合作，设立全资子公司——东北制药（上海）生物科技有限公司，今年开始招募高层管理团队。

像这么有诚意的传统药企并不多。大部分传统药企对CGT的涉猎仅限于商业化合作。

继与科济药业合作后，8月4日，华东医药与艺妙神州签订商业化合作协议，获得艺妙神州CD19的自体CAR-T候选产品IM19的中国独家商业化权益。

显然MNC比中国大药企对CAR-T的兴趣更高，2月22日，阿斯利康完成对上市公司亘喜的收购，这是有史以来，第一个被MNC完整收购的中国创新药企。

国内医疗支付体系尚在完善之中，高昂的CAR-T治疗费用使得患者难以承担，导致市场规模相对较小。据统计，2021年中国CAR-T市场规模约为0.75亿元，2023年增长至约6.89亿元，预计2024年有望达到16.42亿元。尽管市场增速迅猛，但整体市场规模仍然有限。

相比之下，2023年美国CAR-T免疫细胞治疗市场规模达到23.64亿美元，占据全球62.05%的市场份额，为CAR-T疗法的商业化提供了更为广阔的空间。

因此无论投资还是收购，外资都更有能力。

值得一提的是，阿斯利康对亘喜收购能够顺利达成，是因为亘喜已经在美国纳斯达克上市，而且也有VIE架构，阿斯利康可以在境外层面直接购买亘喜的股权。在此之后想要跨国收购只会更容易。

北京、上海、广东自由贸易试验区和海南自由贸易港地区之外的CGT企业，可以在试点地区成立主体，把研发部门迁移过来，进行合规化处理。

-03-

外资限制已经不是最大问题

国内未上市的CGT企业中，进度较快的在国内已经开始商业化，在海外踏出申请IND的第一步。创新性较强的CGT企业在探索新的技术路径，从CAR-T到TCR-T、CAR-NK，从定制化到通用化，从血液瘤扩展到实体瘤领域。

外商投资限制的放开，在一定程度上增加了CGT企业融资的渠道，降低了企业合规经营的风险，让企业把更多精力放在研发和商业化上。

但企业融资今天面临的是更大的挑战，因为二级市场的紧缩，投资人没有很明确的退出机制。这使得外资基金和内资基金都呈观望状态，未营利企业融不到钱，面临着无法经营生存下去的困境。

美元基金早期投资的诸多中国项目，都通过跨境上市实现退出。但如今港股流动性较差，2024年前五个月香港IPO市场上市家数、募资金额同比去年双双下降。美股上市对于CGT企业来说，一直是一个重要的融资渠道，但近年来由于地缘政治风险的增加，这一过程变得更加复杂和不确定。

“我不觉得今天放开限制后CGT企业融资机会有很大的改观。以前资本退出容易，即使存在外资限制，也还有内资基金可投。现在负面清单的限制已经不是主要原因，让资本有合理的退出机制，才能最大化地达到放开限制的效果，CGT行业才能生存成长。”王立群直言。

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