工艺验证探讨

八戒

原料药工艺验证应该如何做？
希望跟大家探讨一下。先说下个人理解吧：
1、首先看下GMP中工艺验证的定义：工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。规定的工艺参数： 研发阶段确定的注册申报工艺而来。持续生产：普遍认可的验证批次是3批。
问题来了：假设注册申报工艺确定了某步骤例如干燥温度范围为40-50度，那在做工艺验证的时候应如何去做呢？工艺验证的3个批次设定温度分别为上中下限三个点吗？又或者说是三个点需要各做3个批次去验证呢？

2、关键工艺参数范围的确定：GMP附录第二十条：应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。
问题又来了：新药注册申报的工艺很多要不就是从卖临床批件的研究公司购买的，要不就是自己通过小试或者中试做出来的，对于工艺参数的筛选及参数范围的确定可以说是基本没有，基于新药注册进度的要求，很多反应条件及工艺参数的条件可能就没有做过相关研究，什么正交实验啊可能就没有，只要生产路线能做通就可以了，那就无从谈起参数范围的确定了。如果前期研究没有明确关键参数范围确定的原因，那后续做的工艺验证参数范围又何来支撑呢？

3、ICHQ8及新药技术转移指导原则里面都提出来了设计空间的概念，GMP中也明确了应通过验证结果确定工艺规程及操作规程。那么个人理解在理想状态下原料药的生产工艺验证应该是这样的：关键工艺参数范围在研发阶段的注册申报工艺里应该是最大的，即设计空间的那个概念。在进行工艺验证时工艺验证方案里的工艺参数范围应该落在设计空间内，范围可以等同也可以更收窄，最后根据工艺验证结果去确定工艺规程的参数范围又可以比验证方案的范围去收窄，最后这样才能确保工艺控制的有效性。
那么问题又来了：如果在前期研发阶段，对于工艺参数的范围确定就没有系统的数据支撑的话，后期做工艺验证的时候就无从下手了。我想问下群里有多少做原料药的可以说自家的工艺参数范围都是有数据支持的呢？  质量源于设计，QbD的理念说起来总是容易，实操起来总是难啊。个人愚见，希望与大家一起探讨。

青城/怒云

工艺验证是对固有工艺重现性、准确性的一种确认
你想的太多了

郦无悔

Q8是阐述了一种全新的R&D理念, 但并不是什么样儿的情况都是适用的
这种21世纪第一个十年的新药研发大跃进时代出来的产品想再硬塞进去的Q8里, 就是不现实的
如果非要硬搬人家的, 非要按人家的来, 那基本上就华山一条路了, 自己再从头开始了哦~~

八戒

青城/怒云 发表于 2015-5-21 10:55
工艺验证是对固有工艺重现性、准确性的一种确认
你想的太多了

哈哈 我说了都是理想状态下应该是这样的了 所以现在我们的验证结果都是“合格”的

八戒

郦无悔 发表于 2015-5-21 11:13
Q8是阐述了一种全新的R&D理念, 但并不是什么样儿的情况都是适用的
这种21世纪第一个十年的新药研发大跃进时 ...

理想很丰满 现实很骨感

lvjiancheng

首先，发贴子合理空格、段行有助于别人的阅读和理解。
1、40-50度是工艺要求的范围，但在实现的过程是需要过程控制的，即设备参数的设定，参数范围的设定不是40-50吧，为什么有时候要进行温度均匀验证呢。原因就在这，你可以设置成45度，然后证明上下波动不超过5度，这个在设备确认时做。
2、至于问题2和3，有些是历史遗留问题。质量体系是在不断进步和发展的，它需要时间，不能因为有遗留问题，法规就不做要求，那还如何进步。

八戒

lvjiancheng 发表于 2015-5-21 13:48
首先，发贴子合理空格、段行有助于别人的阅读和理解。
1、40-50度是工艺要求的范围，但在实现的过程是需要 ...

谢谢提醒，下次会注意。
问题1 可能举例不恰当吧，正好是跟设备确认的范围又有关系了，你的意思我理解了。其实本意是想问在工艺参数是1个范围值的情况下，工艺验证是应该在上中下三个点去做3批，还是上中下每个点各做3批的。比如时间这个参数6-10小时，那验证的时候是6小时、8小时、10小时都各做1批，总共3批。还是说需要在6小时，8小时，10小时各做3批。

lvjiancheng

八戒 发表于 2015-5-21 14:45
谢谢提醒，下次会注意。
问题1 可能举例不恰当吧，正好是跟设备确认的范围又有关系了，你的意思我理解了 ...

有些类似的参数，实际就是长时间的经验积累得来的，又遵循GMP精神才会这样。这种工艺本身就是有波动的工艺，你非得以灭菌的那种要求去要求它，能有什么结果呢。
只能这样说，做肯定没错，不做也不会有人去纠结这个。
另外，这个疑问我有过我曾问过一个退休的药局检查员，他说不需要（仅供参考）

八戒

lvjiancheng 发表于 2015-5-21 17:04
有些类似的参数，实际就是长时间的经验积累得来的，又遵循GMP精神才会这样。这种工艺本身就是有波动的工 ...

呵呵 如果这样考虑的话那就是豁然开朗了 谢谢分享

ag231

跟着楼主和楼上各位长知识了

孙艳红

八戒 发表于 2015-5-21 14:45
谢谢提醒，下次会注意。
问题1 可能举例不恰当吧，正好是跟设备确认的范围又有关系了，你的意思我理解了 ...

你的这个疑问是在研发阶段完成的，如果研发研究数据不足，在验证前应该完成

八戒

意林枫 发表于 2015-6-11 12:28
你的这个疑问是在研发阶段完成的，如果研发研究数据不足，在验证前应该完成

理论上来说是应该在研发阶段完成数据积累跟参数确认的，可现实总是残酷啊

beyondfaya

假如一个工艺规定产品在40-50摄氏度干燥  那么验证时就只需在这个温度范围内就可以了 ，因为这个温度范围是你在实验室里得出来的 ，实验室怎么得到这个温度范围应该是有记录的。

liming122208

郦无悔 发表于 2015-5-21 11:13
Q8是阐述了一种全新的R&D理念, 但并不是什么样儿的情况都是适用的
这种21世纪第一个十年的新药研发大跃进 ...

多数企业都会遇到这些问题吧，那么使用大生产日常的数据（日常工艺参数）去评估得出这种方法可行吗

ggsnow

工艺验证是做重现性，不是做工艺研究，40-50℃，最差条件确认不是让你做温度上下限，而是让你考虑你烘箱里面的温度分布，你验证时取样点是在最高、最低点取样。

ggsnow

关于关键工艺参数就不赘述了，研发公司给你的工艺范围只能保证你在这个范围内做出来是合格的，超出这个范围可能合格，可能不合格，所以常说国外的工艺越做越宽，国内的工艺越做越窄，因为我们的验证得出的数据对工艺改进没任何指导意义。对于关键工艺参数确定你何须那么纠结，就按你控制的来，检察官又会把你怎么样，除非你的工艺稳定性真的很差。
老工艺你都有了那么多生产数据了，你还不能评估出工艺参数与质量关键属性之间的关联，谢大侠的关键参数回顾评估，以及相应的实验设计是可以得出的，你如果真的想做还是可以补的，我们的问题在于没有上层的支持。

qianyuhao

工艺验证不需要挑战工艺范围，只需确认使用范围内的参数能生产出符合要求的产品即可

wyyalih

ggsnow 发表于 2015-9-2 16:50
工艺验证是做重现性，不是做工艺研究，40-50℃，最差条件确认不是让你做温度上下限，而是让你考虑你烘箱里 ...

很赞同你的说法，不过存在这样一个问题，想听听你的理解
如果原先某个工艺控制点，比如说5±2为关键工艺控制点，通过工艺验证证实工艺在5左右非常稳定，验证通过。但是过了很短时间，在做了大量的研究基础上（包括对质量的影响做了研究），变更为5±3，是不是还需要重新验证？如此需要，前段时间已经证实工艺在5左右有良好的重现性，如果不验证，这是关键工艺控制点的变化，法规要求必须进行重新验证的。

ggsnow

wyyalih 发表于 2018-8-16 13:51
很赞同你的说法，不过存在这样一个问题，想听听你的理解
如果原先某个工艺控制点，比如说5±2为关键工艺 ...

好久没上了哈，是这样，你先确定你的5±2℃是否为注册工艺参数，还是内控参数，如果是内控参数，可以调的，因为这个是在设计空间内的，如果不是不好意思，你需要问一下你们注册申报部，按以上市化学药品变更指导原则内的要求执行。