富马酸替诺福韦二吡呋酯及片立项报告

毒手药王

富马酸替诺福韦二吡呋酯及富马酸替诺福韦二吡呋酯片

【注册类别】化药3+6类
【规格】0.3g
【适应症】用于治疗HIV、HBV感染。本品和其他逆转录酶抑制剂合用于HIV-1感染、乙肝的治疗。
【产品介绍】
    替诺福韦酯是美国吉尔德(Gilead)公司开发上市的一种核苷酸类抗病毒药。2001年经美国FDA批准用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV）的感染。由于治疗效果确切，适用性好，剂量合适，是多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV药物。替诺福韦酯及其复方制剂已成为目前销售额最大的抗艾滋病药物。
表1 替诺福韦酯及其复方制剂2006年销售额
药物名称
销售额（亿美元）
抗艾药排名
总排名
替诺福韦酯+恩曲他滨
11.94
1
88
替诺福韦酯
6.89
6
149
替诺福韦酯+恩曲他滨+依发韦伦
2.06
15
296
2008年4月和8月，欧盟和美国FDA根据大量的临床试验结果，又分别批准其用于治疗乙型肝炎（乙肝），并被专家和媒体誉为最好的抗乙肝药物之一。无疑将进一步扩大其销售额，值得仿制开发。
乙肝是一种发病率高、感染力强、严重危害人类健康的流行性传染病，我国是高发区。根据2002年全国乙肝病毒（HBV）感染者血清流行病学调查，HBsAg的流行率为9.09％，即约有1.2亿人携带HBV，其中慢性乙肝患者约3000多万。我国每年有30万以上人死于乙肝相关性并发症，其中慢性乙肝、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0％-2％、14％-20％和70％-86％。
HBV的持续复制是造成慢性乙肝患者肝脏炎症持续发展，并导致肝硬化和肝癌发生的重要因素。目前杀灭HBV的药物有四种即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。这类药物因其具有迅速抑制HBV复制，降低病毒载量，促进HbeAg血清转换，改善肝组织炎症坏死病变，延缓肝纤维化进程的作用，以及良好的耐受性、安全性和服用方便等特点，已广泛应用于临床抗HBV的治疗。但是应用几年后，也遇到了越来越多的治疗问题：首先是耐药性问题特别是合并人类HIV感染后的耐药性，已成为临床医生的棘手问题。据报道服用拉米夫定，一年后耐药率为25%，四年后高达80%以上。其次是肾毒性问题，阿德福韦酯由于肾毒性的原因，其使用剂量无法超过30mg，限制了杀毒效能。
替诺福韦酯是经美国FDA和欧盟EDMA批准即可用于HIV感染又可用于HBV感染的少数药物之一，因此是HIV/HBV合并感染重要的治疗药物。替诺福韦酯对于大多数耐核苷酸类药物的HBV和罕见的（3%）经96周治疗后的K65R耐药突变都有很好的抗病毒活性。五例经拉米夫定治疗2-3年失败的HIV/HBV混合感染者，血清HBV载量均>20X106 copy/ml，并持续至少一年，其中四例HbeAg阳性。加用替诺福韦酯后，经24到30周治疗，患者HBV载量降至均数为5460 copy/ml（4000-7800），前后对比差异显著。10例经拉米夫定治疗出现耐药，换用阿德福韦再次出现耐药的慢性乙肝患者，经替诺福韦酯单一治疗，至12个月时HBV DNA下降4.4log10 copy/ml，治疗17个月时，5例患者HBV DNA<400 copy/ml。整个治疗过程，无患者出现病毒学突破。在回顾性研究中发现替诺福韦酯对HIV/HBV合并感染中HBV病毒载量有强效的持续的抑制作用，包括对拉米夫定耐药的毒株和前C区突变。Lacmbe et al通过HIV/HBV合并感染中的HBV消退动力学研究也证实了这一点。
替诺福韦与阿德福韦体外抗HBV的活性相似，但肾毒性前者远小于后者。阿德福韦酯当剂量高于30mg/天时，即可出现肾毒性，一般常用剂量为10mg/天，替诺福韦酯临床剂量则为300mg/天，故较阿德福韦酯有更强的抑制HBV的作用。有病例报道，接受替诺福韦酯治疗出现病毒学应答的患者换用阿德福韦酯后，易出现HBV反弹，但换回替诺福韦酯则HBV再次被抑制。替诺福韦酯与阿德福韦酯治疗慢性乙肝的疗效比效详见表2。
表2：替诺福韦酯与阿德福韦酯治疗慢性乙肝的疗效比效

HbeAg阳性
HbeAg阴性

替诺福韦组
阿德福韦组
替诺福韦组
阿德福韦组
完全应答率
67%
12%
71%
49%
组织学应答率
74%
68%
72%
69%
HBV清除率
74%
12%
92%
59%
ALT复常率
69%
54%
77%
78%
HbeAg血清转换率
21%
18%


HbsAg消失率
3%
0


从上表中可以看出，替诺福韦酯明显好于阿德福韦酯。有学者认为两个药物结构相似，体外抗HBV活性相似，临床疗效的差异是由于不同的剂量形成的。
2008年英国学者Dakin et al在国际肝病杂志（J. Hepatol 2008; 48:S210）发表了一篇论文，运用混合治疗比较分析方法，评价了替诺福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯及拉米夫定五个药物对未经抗病毒治疗的HBeAg阳性的慢性乙肝患者的治疗效果，结果如表3。从表3中以看出，替诺福韦酯血清HBV清除率最高，血清HbeAg转换率与其它各组无明显差异（替比夫定+拉米夫定显著增加血清HbeAg转换）。显示替诺福韦酯的治疗效果明显好于其它组。该分析认为替诺福韦酯被选为抗HBV最有效药物的几率为98%。
表3 五种药物治疗乙肝病毒的疗效比较
治疗组（组数）
HBV DNA<300 copy/ml的患者百分比（95%CI）
HbeAg血清学转换的患者百分比（95% CI）
替诺福韦酯（1）
93.7
26.7
恩替卡韦（3）
73.1
23.9
替比夫定（4）
62.9
25.7
替比夫定+拉米夫定（1）
53.3
13.5
阿德福韦酯（4）
48.8
22.1
拉米夫定（9）
38.4
23.5
阿德福韦酯+拉米夫定（1）
37.5
28.1
安慰剂
7.1
10.7
在同期杂志上，美国学者Deniz等还发表了在意大利、法国和西班牙治疗HbeAg阴性的慢性乙肝患者的费用效能模拟实验分析。研究发现替诺福韦酯较拉米夫定、阿德福韦酯及恩替卡韦都有更好的费用效能。
综上，替诺福韦酯不仅是一个非常好的抗艾滋病药，也将是一个极好的抗乙肝病毒药。
专利状况：替诺福韦酯在中国的核心专利有两个即CN100384859C和CN100383148C，分别保护了替诺福韦酯化合物、富马酸替诺福韦酯盐及其晶型。这两个专利都已授权，到期时间为2017年7月25日和2018年7月23日。按理在此时间前未经吉尔德公司许可，任何企业不得生产销售替诺福韦酯及其盐及其制剂。但是同族的四个美国专利US5992695，US5935946、US5977089和US6043230，在美国受到了严重的挑战。非营利性组织PubPat早在2007年就向美国专利商标局申诉，认为吉尔德公司获得这四个专利理由不充分，是不应该的。2008年1月美国专利商标局一度宣布这四个专利无效。不过在2008年10月，美国专利商标局又认为经过修改后这四个专利是有效的。PubPat并未放弃，诉讼还在进行之中。有报道，世界最大的仿制药公司以色列TEVA也已加入到这场诉讼中，分别于2008年5月、2008年11月和2009年4月对替诺福韦酯、替诺福韦酯+恩曲他滨及替诺福韦酯+恩曲他滨+依法韦伦的专利提出挑战。根据美国法律预计此项诉讼将会延续三—四年。从网上检索到CIPLA等三家公司研发的替诺福韦酯仿制药已获得FDA的临时性批文，一旦诉讼结束，即可上市。如果美国上述四个专利被无效，替诺福韦酯在中国的两个核心专利也将不保，意味着替诺福韦酯及其盐及其制剂的仿制药有可能在专利到期日前，提前在中国上市。因此有必要从现在起抓紧时间研发替诺福韦酯及其制剂，做好准备，等待提前上市。

kaobo2008

有没有PDF的或word版本的，发一个

ylsr1987

不是已经没有6类了么？为何注册类别还是3+6类

斌杰

这个立项是旧的数据吧，呵呵，现在很多在做这个项目的，原料也已经有一家批的了，不算3类了