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API晶形、杂质与药物的一致性 （浙江 台州 qq545088300）
［摘要］药物的一致性与API的晶形、杂质关系极其紧密。本文从API终端的结晶、干燥的设备、工艺进行应用研究，特别是干燥过程控制的不当，晶形、杂质也难以达到理想的一致性状态。提出改善方案，降低API晶形、杂质的不良影响，提高药物一致性。
［关键词］；API的晶形、杂质；结晶、终端干燥工艺
1 背景技术
在国际化大环境中，国内API往往是因晶形、杂质的质量不稳定，引起制剂产品批与批之间的一致性差异，导致药理活性稳定性不一致，而走低端路线，难以进入国际市场竞争。通过对API流程中的干燥、配制、传输等环节进行探讨，提出改善方案，将有益于药物的一致性，为制剂国际化创造有利条件。
药物晶型差异普遍存在以下几个生产问题：①结晶时晶形差异大。②、物料烘干过程的氧化、碳酸化后，表现为结块、硬度高、发黄。引起晶型、杂质变化。③使用气流粉碎、剪切机等机械方式分解高硬度的块状物，导致针状结晶体改变。④在配制注射剂时部分针状结晶体因结块不能有效分离，难以与辅料结合，极易长晶。⑤结晶锅使用顶式机械搅拌，产生出黑点等异物污染药物。
下面主要对实际生产中容易出现异常情况进行剖析；
2 结晶、干燥的工艺与设备应用研究
结晶是指溶质自动从过饱和溶液中析出形成新相的过程。这一程不仅包括溶质分子凝聚成固体, 并包括这些分子有规律地排列在一定的晶格中,这种有规律的排列与表面分子化学键力的变化有关, 因此结晶过程也是一个表面化学反应的过程。药物多晶型的变化会改变药物的性质、质量和药效。各种晶型间容易发生相互转变，稳定性不够高，这也是制药行业的主要难点之一。晶形对于开发新药剂型、稳定生产工艺的优化、药品质量控制以及临床提高生物利用度，降低不良反应都有着极为重要的作用。
2.1、应用光滑、稳定的复合管道材料取代不锈钢管道及管道配件，解决温度差异与缝隙，引起溶液在进入冷媒前，就产生异常晶种的问题。
2.2、应用磁悬浮搅拌器、溶液自润滑及变频技术。避免搅拌轴在低液位时，产生的可见异物而污染物料及烧搅拌器。
2.3、晶体成形后，当后期干燥控制的不当，也难以达到理想晶形状态。干燥过程中存在的温度梯度、浓度梯度，极易出现晶体变异。温度与残留的空气，导致氧化、碳酸化，引起有关杂质变化。运用低温、无氧动态高真空自动控制干燥技术，获得松软、分散无长晶、无氧化、无碳酸化的API。
3 结晶工艺
3.1、晶种引入，在结晶过程中加入大小、晶形一致的晶种在锅内均匀分布，可以解决晶形大小不一致的问题。具体有以下步骤：①将饱和度的药物溶液1%量滴加入低温度的冷媒中，边滴加边搅拌，保持混合液低温度，适当搅拌，得冷媒和结晶体混合物；②所得混合物取样，进行检测合适的晶种。
3.2、结晶物的形成；将余下药物溶液99%量全部以柱状液体加入低温度的冷媒中，适当搅拌10～15分钟。
4 干燥工艺
原料药普遍具有热敏性强及易氧化特点，在干燥的过程中的温度和压强控制不当，极容易出现氧化、碳酸化而结硬块、发黄，引起有关杂质增加。同时干燥过程存在的温度梯度、浓度梯度，极易出现晶体变异。API的一致性变差。
对API干燥过程的探讨则显得尤其重要，在真空干燥过程中，原料药水份及其溶剂的蒸发和沸腾同时进行，快速度的汽化，带走大量热量，引起原料药温度降低。因温度低不久汽化量迅速降低，气体流量明显并趋于0，对流传递热量的效果相当差，物料难以干燥。目前，普遍做法是增加空气量降低真空度（约-0.08—-0.09MPa）来传热，但在这过程状态下物料容易出现氧化变色、表面产生硬化现象。
然而，应用无氧动态真空干燥技术，即利物料自有的水份来传递热量，实现无氧、低温高真空动态干燥，达到晶形稳定、无氧化的效果，特别是对热敏性强及易氧化的高附价值药物烘干。
5 应用结晶、干燥设备的新工艺、设备的有益经济效果
通过对API结晶、干燥的工艺、设备应用研究，改变干燥后块状高硬度、晶体易长晶变异、高温发生氧化、碳酸化的状态，达到药物烘干后，晶体松软、分散性强。确保API晶形一致性，达到可接受的质量，成为安全和有效的最终药品。
在医药技术领域，先进的生产设备和生产工艺有助于稳定制剂的关键质量属性（CQA）,推动API升级，提高企业竞争力。
名词解释 CQA （Critical Quality Attributes）：关键质量特性 API （Activity Pharmaceutical Ingredient）：用于药品生产的 一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种 活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓 解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的 一种物质。
补充内容 (2016-6-26 21:01):
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补充内容 (2016-7-1 15:04):
药物的晶型与结晶形态是有区别，晶型由晶格中分子的排列来决定，结晶形态是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结晶等。不同晶型的药物可能会影响其在体内...
补充内容 (2021-2-10 09:58):
xjzc：注射剂一致性评价与无菌API结晶工艺
药品生产活动的全过程最终目的，在于药物质量稳定并均一。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定... | 
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发表于 2016-6-24 18:38:59
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