注射液可见异物的影响因素及检查法

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可见异物是一种存在于输液液体中肉眼可见的不溶性异物，出现的原因有外源性污染和内源性污染两种渠道。生产环境达不到一定的洁净条件、生产材料包装容器的处理不当等就会造成外源性污染，溶剂选择、处方设计或工艺选择不合理等就会造成内源性污染。一旦异物随药液注人人体血液后，可能导致循环障碍或者组织缺氧、静脉炎、水肿等严重后果。

欧盟和世界卫生组织将制药用水中的杂质列为潜在的杂质来源之一。注射用水是指符合药典注射用水项下规定标准的水，可见异物作为一种杂质，不应在注射用水中出现。而生产环境的洁净程度，合理厂房结构布局，是否易产生脱落物、残留物，密封洁净区和控制区等重点部位的管路等因素均会在注射用水的生产过程中引入可见异物。为了说明注射用水中可见异物的来源，各影响因素使用下图方式列出，可以发现影响可见异物的因素较多，方法、环境、物料、设备、人员、设备，通过分析可见异物产生原因针对性的提出可见异物的污染风险点管控措施。


注射用水是配制注射剂、眼用制剂的重要溶剂，也是无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区消毒剂和清洁剂配制的用水，其质量直接关系到所配药品的质量。如果注射用水质量差，会导致清洗灌封设备、清洗灌封容器、工具、内包材料质量低，引入异物降低输液产品的可见异物合格率；即使过滤过程后，也会导致准备好的液体可见异物。


从可见异物的种类也可以对其来源或成因进行基本推断。随着仪器日新月异的发展可以将先进仪器运用到可见异物的定性与成因分析之中。微源检测利用红外光谱、核磁共振、GC-MS、ICP、IC、HPLC、XRF、GPC、SEM、D-SIMS等仪器，根据检测物质和元素要求精度结合检测特性，多方面验证分析结果，可以对可见异物可进行相关检测分析。

原辅料则是在细度、色泽及澄明度等方面存在好坏之分，某些原辅料含有微量杂质，在灭菌时就会形成胶状沉淀。例如在生产中使用质量较差的葡萄糖，在灭菌后因受热的作用析出胶体絮状物而影响溶液澄明通常出现此类情况，在灯检中就能检出并销毁。原辅料选择质量好的名牌优质产品，保持原辅料包装的严密、完整无损，不能结块、潮解、风化；尽可能固定原料厂家，在更换厂家或产品批号时，一定要将原料做全面的质量分析；依据《中国药典》及有关技术标准规定，严把原辅料人库检验关，对原辅材料进行全项检查，合格后方可投入使用。

可见异物检查可以反映出药品生产环境是否良好，药物稳定性是否良好，药品成分之间、主辅料之间、药品与容器之间的兼容性是否良好等问题。除注射用水和原辅料还要将过滤和灌装设备，洗灌封联动设备的因素考虑进去，实现了从洗瓶、灌装到封口的生产联动，缩短工艺流程，减少交叉污染，有效提高输液的生产质量和效率。但部分联动设备，像是灌封设备直接暴露在相应洁净区域空气中，对空气质量有很高的要求，且操作期间操作者的操作可能干扰气流，将可能污染产品的可见异物带入瓶中，接口等与料液直接接触的内包材及工器具，影响产品质量。

按药典规定可见异物检查法有两种：灯检法和光散射法。在药品生产企业又分别称为人工灯检法和自动灯检机检测法。

灯检法又称人工目视灯检法，其用人的肉眼按适宜条件观察注射剂中是否有不溶性物质的存在。灯检法的装备：工作台、椅、灯检罩。法规条件：

（1）人员条件：视力≥4.9，矫正视力≥5.0，无色盲症

（2）环境条件：在暗室中进行目视检查

（3）装备条件：1）灯检罩（台）亦称伞棚罩：2）带有遮光板的日光灯光源的（光照度在1000~40001lx范围内调节）：3）不反光的黑色背景和底部：4）不反光的白色背景和底部（供检查有色异物）：5）反光的白色背景（指遮光板内侧）

除了上述条件外用，人工目视检查还有下列几项限制性条件（方法）。（1）对灯检人员手势动作的规定：静置一定时间后的被检品，轻轻振摇翻转几下，振摇翻转时不能产生气泡。在灯检罩遮光板边缘检查，可连续重复三次，总时间为20s。2010版药典规定了对目检同一支药品，总的耗用时间不可超过20s。对同一检品自视时间限制规定不同;（2）对光源光照度限制的规定：灯检罩日光灯源的照度规定为1000—4000lx，可以调节。对不同检品有不同的照度规定;（3）允许复试检查：在被检品中若检出1支可见异物不合格，则允许在同批产品中随时再抽取20支进行复检，根据检测结果再给予判定。

光散射法又称全自动灯检机检查法，其利用注射液中不溶性物质对光散射的能量不同，依据其函数关系制订出不同粒径的相对朗值或曲线与检品中数据相比对，从而检出存在于注射液中的不溶性物质，法规条件：

（1）使检品溶液可高速旋转的装置；（2）光源（单色的激光源）；（3）图象采集与分析处理系统；（4）对突然停止旋转的玻璃中的液体，可以连续摄像不小于75幅的成像系统：（5）用标准粒子制订和校正过的标准曲线或阈值：（6）自动进出产品和剔除不合格品的机构。检品经输入传送带（盘）进入自动检测机中，定位夹卡稳定后经高速旋转，再瞬时间停止容器的转动，瓶中的药液依靠惯性继续旋转，药液中不溶微粒也随之转动，成像系统对其连续摄像，并将数据传入计算机系统进行比对分析，合格品进入下工序，不合格品从旁路剔出来。近年来，国内制造液体灌装机的药机公司也在积极着手研制，并已有产品供制药企业使用。检品高速旋转装置使被检查的成品能固定在夹卡机构上，高速旋转，在突然停止旋转后，瓶内液体依据惯性继续旋转，是光散射法检测不溶性物质的必要条件。旋转机构的部件加工精度要求高，在检品停止时，不摆动、晃动，能精确地置于光源和摄像头前面。并有一定的强度保证在反复使用中的重现性和稳定性。