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本帖最后由 月色朦胧-四川 于 2014-5-15 14:15 编辑
阿莫西林克拉维酸钾颗粒(4:1)工艺研究及稳定性考察 杨启玉 β-内酰胺酶抑制剂能有效地抑制β-内酰胺酶的活性,与β-内酰胺抗生素联合用药可扩展抗生素的应用范围。本阿莫西林克拉维酸钾颗粒为阿莫西林与克拉维酸钾以4:1组成的复方制剂。本试验研究阿莫西林克拉维酸钾颗粒(4:1)生产工艺处方,考察温度、湿度、光线及不同包装材料对本制剂的影响。 1、处方依据 参照中国药典2010版二部标准[1]及国家食品药品监督管理局标准YBH04412009标准[2],本品每包含阿莫西林0.125克,克拉维酸0.03125克。本品为白色至淡黄色颗粒或混悬型颗粒或细颗粒,气芳香,味甜。处方中大部分为庶糖外,只加少量的填充剂、助流剂和芳香矫味剂。 2、处方及工艺 本品阿莫西林克拉维酸钾混粉具有较强的吸湿性,遇光、热、湿度均不稳定,易分解。故本品采用干法制粒法工艺生产,同时选用引湿性小的干燥辅料,进一步保证药物在贮藏期间的稳定性。经试验确定1000包的处方为;阿莫西林125克、克拉维酸钾31.25克、庶糖1338克、无水乳糖419克、微晶纤维素适量、微粉硅胶适量,香精适量。 3、制备工艺流程 3.1将阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾混粉(2:1),按阿莫西林克拉维酸钾重量比(4:1)计算投料量。 3.2将辅料庶糖、微晶纤维素、微粉硅胶于90℃ 烘干4小时,庶糖水分小于0.1%,微晶纤维素、微粉硅胶水分均小于2.0%,并过5号筛备用。 3.3在相对湿度小于25%,温度20℃以下的条件下,用逐级稀释法将阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾(2:1)、处方量的辅料混合均匀,测定含量、有关物质、酸度。 3.4用干法制粒机将上述配料进行干法制粒,颗粒经总混后测定颗粒的含量、有关物质、酸度、粒度。 3.5用两种材质的复合膜袋进行包装。 4、含量测定 4.1色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;0.05mol/L以磷酸二氢钠溶液(取磷酸二氢钠7.8克,取加水900ml而使溶解,用10%磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节PH值至4.4±0.1,加水稀释至1000ml)-甲醇(95:5)为流动相;检测波长为220nm。取阿莫西林克拉维酸系统适用性试验对归照品,加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.8mg的溶液,取20ul注入液相色谱仪,记录的色谱图应与标准图谱一致。 4.2样品测定 取装量差异项下的内容物,研细,精密称取适量(约相当于平均装量),加水适量,超声使溶解并定量稀释制成每1ml中含阿莫西林0.5mg的溶液,滤过,立即精密量取续滤液20ul,注入液相色谱仪,记录色谱图。 5、稳定性试验考察 5.1高湿对稳定性的影响 取制好的颗粒露置于开口的称量瓶中。置于相对湿度75±5%的条件下10天。于0、1、3、5、10天取样考察其稳定性(结果见表一)。本品结果显示:颗粒颜色明显变深,呈褐色;阿莫西林含量由0天的103.5%降至10天时为80.7%,克拉维酸3天几乎全部分解。 5.2光线对稳定性的影响 将制好的颗粒放于4500±500 LX光橱中10天,于0、1、3、5、10天取样考察其稳定性(结果见表一)。本品结果显示:颗粒由类白色逐渐变为黄色颗粒,有关物质明显增加,由0天的单个杂质峰面积为对照溶液两个主峰面积的0.05倍,各杂质峰面积和为对照溶液两个主峰面积和的0.13倍,至10天时单个杂质为主峰面积的1.70倍,各杂质总和为主峰面积的6.3倍。 5.3温度对稳定性的影响 取制好的颗粒,置于称量瓶中,将称量瓶瓶口用少量凡士林封口。置于温度60℃的条件下10天。于0、1、3、5、10天取样考察其稳定性(结果见表一)。结果显示:外观颜色变深,10天时为黄色颗粒,阿莫西林含量由0天时的103.5%下降至10天时的96.5%,克拉维酸下降明显,由0天的106.2%至10天时全部分解。 5.4包装材料对稳定性的影响 将合格颗粒用两种不同材质的复合膜进行分装(一种为PET/复铝/CPP,一种为PET/复铝/PE),再装入中袋(内加干燥剂),在高湿度(相对湿度92.5%)条件下存放10天,分别于0天、5天、10天取样考察其稳定性(结果见表二)。 表一:影响因素试验检测结果
| 试脸条件 | 考察指标 | 0d | 1d | 3d | 5d | 10d | 75±5%RH | 性状 | 类白色颗粒 | 黄色颗粒 | 褐色颗粒 | 褐色颗粒 | 褐色颗粒 | | 阿莫西林标示含量(%) | 103.5 | 94.2 | 86 | 83.6 | 80.7 | | 克拉维酸标示含量(%) | 106.2 | 14.5 | 无主峰 | 无主峰 | 无主峰 | | 有关物质(%) | 单0.05倍总0.13倍 | 单0.58倍总4.5 | 单1.42倍总6.12倍 | 单1.54倍总6.8倍 | 单1.62倍总7.08倍 | 光(4500±500LX) | 性状 | 类白色颗粒 | 淡黄色颗粒 | 黄色颗粒 | 黄色颗粒 | 黄色颗粒 | | 阿莫西林标示含量(%) | 103.5 | 102.4 | 96.8 | 94.7 | 92.8 | | 克拉维酸标示含量(%) | 106.2 | 83.5 | 10.2 | 无主峰 | 无主峰 | | 有关物质(%) | 单0.05倍总0.13倍 | 单0.3倍总1.25 | 单1.0倍总5.2倍 | 单1.32倍总5.6倍 | 单1.70倍总6.3倍 | 热(60℃) | 性状 | 类白色颗粒 | 淡黄色颗粒 | 黄色颗粒 | 黄色颗粒 | 黄色颗粒 | | 阿莫西林标示含量(%) | 103.5 | 102.3 | 101.2 | 98.6 | 96.5 | | 克拉维酸标示含量(%) | 106.2 | 52.9 | 18.3 | 1.5 | 无主峰 | | 有关物质(%) | 单0.05倍总0.13倍 | 单0.8总3.0 | 单1.34总4.5 | 单1.46总6.5 | 单1.55总6.9 |
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表二:阿莫西林克拉维酸钾颗粒用不同包装材料高湿试验考察结果
| | 产品批号 | 试验时间 | 性状 | 阿莫西林标示含量(%) | 克拉维酸标示含量(%) | 有关物质 | | 1103211A(PET/复铝/CPP) | 0天 | 白色颗粒 | 108.3 | 113.6 | 单0.144倍总0.24倍 | | 高湿5天 | 白色颗粒 | 108.2 | 112.3 | 单0.254倍,总0.362倍 | | 高湿11天 | 白色颗粒 | 107.7 | 111.8 | 单0.338倍,总0.854倍 | | 1103211B(为PET/复铝/PE) | 0天 | 白色颗粒 | 108.3 | 113.6 | 单0.144倍总0.24倍 | | 高湿5天 | 白色颗粒 | 107.5 | 110.9 | 单0.294倍总0.526倍 | | 高湿11天 | 淡黄色颗粒 | 106.9 | 107.7 | 单0.365倍,总0.993倍 | |
参考文献 1、中华人民共和国药典2010版二部 2、国家食品药品监督管理局标准YBH04412009标准
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