原创：中药浓缩差3℃，到底是偏差还是改变工艺？

蒲公英

    药液温度60～80℃，但实际温度为83℃——这是某报说某知名药企擅自更改工艺的第三条缺陷。前两条缺陷，我从技术角度分别谈了了一些个人的观点：

1、提取批生产记录中未体现过滤工序；

    原创：分析中药提取浓缩的三条缺陷（1）

    https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=280729&fromuid=78521

2、工艺规程规定“开启单效蒸发浓缩器，将全部提取液经过单效蒸发浓缩器，但实际为提取未结束就开始浓缩；

       原创：分析中药提取浓缩的三条缺陷（2）

    https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=280827&fromuid=78521

    今天，我再说说第三条缺陷存在的问题，希望大家把三条结合在一起看看，看看这几条缺陷是否至于违反药品管理法第十条：改变药品质量的生产工艺，必须报药品监管部门批准。

    根据本缺陷描述，核心问题是温度表显示的浓缩液温度高出了3℃，首先，分析一下，都有哪些原因可能会导致药液高出3℃:

1、温度表本身存在误差，导致温度显示出现问题；

2、真空度降低，导致沸点升高，温度升高，而如果是水环真空泵，导致真空度降低最可能的原因是循环水箱没有及时补水；

3、真空度没降低，但是浓缩器蒸汽阀门开度较大，导致局部温度上升。

    从缺陷项目描述来看，不确定所观察的温度仪表安装位置，如果是单效浓缩器，温度传感器应该安装在单效浓缩器加热室底部三分之一处。如果传感器在这个位置的话，温度高出规定范围3℃，只能是两个原因：要么温度传感器出现误差，要么系统真空度出现下降。因为，真空度越高，温度越低，这两个参数之间是成反比关系的，我查找了一下，真空度和温度之间的关系：

真空度（MPa）	温度(℃)
0.081	60
0.076	65
0.070	70
0.062	75
0.054	80
0.043	85

    系统真空度下降到0.054～0.043之间，温度才会超过80℃，估计是浓缩过程，蒸汽没有完全冷凝，被真空带入真空泵的循环水池，导致循环水池温度升高，系统真空度下降。

    我们再来看一看，原工艺规程：药液温度应该在60～80℃，之所以会有20℃的温差，说明该药液对于温度并非那么敏感，该企业也考虑到了真空度对于浓缩温度的影响，而且估计很多浓缩器制造厂商出场的说明书写的也都是这个温度范围吧，其实与产品质量到底有什么影响和关系，谁也不清楚。

在之前的帖子中，有网友回复，相差3℃，也许会有影响，说的绝对没错，不要说相差3℃，就算相差0.3℃，也都可能会有影响，只不过，这种影响，我不知道，你不知道，估计没有人知道。

    既然大家都不知道，这3℃的差异，应该算偏差，我比较赞同李宏伟的说法，没有哪个国家法规规定偏差不可以放行，评估一下对产品质量能否有影响？下面我们试着评估一下。

    浓缩，即蒸发，其本质是去除药液中的溶剂（水和乙醇），在真空状态下可以降低溶液的沸点，因此普遍采取减压浓缩的方式。在水蒸发过程，当然不希望药液中有用的物质受温度影响而发生性质的改变，因为性质的改变可能会影响产品的质量。那么，这3℃到底会不会对产品质量产生影响呢？

    如果会产生影响，说明该药液里面的成分有对温度较敏感的物质，但根据其工艺规程60～80℃的温度，足以说明对温度不敏感，否则也不会这么大对温度范围。当然，存在一种特殊情况，就是有一种或几种物质，80℃为物质变化的临界点，即80℃以下影响不大，超过80℃立即产生本质影响。或者临界点80℃以上会发生某种不一样的反应。根据该品种的处方，我大概百度了一下，还没有发现具备这样临界特性的物质或者反应。（如果谁发现，欢迎告知一下）

    所以，这个超出3℃的事情，应该算是一个偏差吧，调查一下，什么原因导致这3℃的升高，该产品带着偏差放行，再严禁一点儿，可以对该批产品进行额外项目检验、进行稳定性考察、追踪市场销售去向。。。。。等一些措施，足够了。怎么也落不到改变工艺的地步吧。

    这高出来的3℃，到底应该算偏差呢？还是应该算改变工艺呢？（谢谢大家帮忙投一下票吧）

到这里，三条缺陷分析完了，如果查看第一和第二条，可以点击如下阅读：

1、原创：分析中药提取浓缩的三条缺陷（1）

2、原创：分析中药提取浓缩的三条缺陷（2）

    企业的问题，肯定还是有的，但问题归问题，人也好，企业也好，哪有不出问题的，出现问题是为了更好的纠正和不再出现问题，而不是放大问题，动不动就被冠以擅自改变工艺，违反药品管理法。如果这些都算改变工艺，那估计中国所有都中药企业都得关门啦。

    做药，不容易；做中药，更不容易；非专业人士，尽量少掺和为好，其实，检查人员也并没有把这三个缺陷说的多么严重，截图为证：

本文为蒲公英原创，转载请与作者联系

zjfychzhp1998

论叙得很好，点赞一下！

2712362

个人认为如果是偶然出现的属于偏差，如果一直是这样应该属于改变工艺。

王晓峰

我投偏差项！

无为

哈哈，生产这样了，那么做实验还有误差呢，这个3度太堵心啦
这样扯下去，好多药检所抽检检验都是有问题滴

cgc717

安徽省局通告中原文是这样描述的：“批号140901复方青橄榄利咽含片浸膏提取批生产记录中未体现过滤工序，工艺规程规定“开启单效蒸发浓缩器，将全部提取液经过单效蒸发浓缩器。…，药液温度60-80℃”，实际为提取未结束就开始浓缩、且温度为83℃。”。从这个描述来看，温度并不是主要原因。我认为擅自更改工艺应是指：“实际为提取未结束就开始浓缩"。

下面单就温度问题，说一下个人的意见，欢迎广大的蒲友拍砖

关于工艺规定温度是 60-80℃，而实际温度是83℃是偏差还是改变工艺参数，要根据检查的不同情况来确定：
1、如仅是一批出现上述情况，则应当作为偏差来处理；当然不知当时140901批是正在生产中，还是已放行，如是正在生产中，则作为偏差，如已放行，为什么几级审核没有发现？
2、如果发现140901批是有问题后，继续追查其它批次，如其它批次没有这样情况，则应作为偏差来处理，如果其它批次也是类似情况，则就比较难说了。

PYYFANS

偶然一批算偏差，几乎每批都这样就是客观上改变工艺了

boniface

   上纲上线是某些人的一贯作风。

蒲公英

cgc717 发表于 2015-7-29 08:26
安徽省局通告中原文是这样描述的：“批号140901复方青橄榄利咽含片浸膏提取批生产记录中未体现过滤工序，工 ...

本篇文章，不是针对安徽局公告说的，安徽局检查结论是基本符合，我觉得没什么问题，主要是一些非专业性的媒体，写了这三条缺陷，说违法药品管理法第十条。所以，不评论公告原文，特此说明
关于温度：
1、在一个正常生产中，工艺规程和sop已经规定了60～80，作为一个普通的操作员工，发现温度为83，其实能够真正如实记录是83的并不太多，根据我在车间现场工作的经验体会，因为，你已经告诉操作员工标准答案了，大部分员工实际都会改为80以下（反正谁也不知道）
2、作为浓缩器，如果就想控制在80～83度，其实也是不太容易的事情。我亲自当过操作工，有这方面的体会

随风飘逝

做药是大事化小，新闻是小化说大。但新闻也是有好处的，这事要在制药内部就是个不提显，

雄鸡

是偏差

雅竹

煮提温度都是100度，浓缩83度对质量有影响不？！

补充内容 (2022-10-21 08:29):
颗粒剂温度高了到是可能会有焦削问题 影响溶化性。

石头968

如果国家标准或者你的注册工艺规定了药液温度60~80℃，而你现场的操作SOP又规定了可以到83度，那么，你就是偷改生产工艺哦！
如果国家标准或者你的注册工艺和操作SOP都规定了药液温度60~80℃，你实际不能控制在合格范围，偶尔有超过80度，那只是偏差，一个一般偏差而已。
如果你没有及时启动偏差，应该也是一个一般缺陷。
如果你经常都控制不住温度，而且又没有及时启动偏差，应该是一个主要缺陷。

北重楼

石头968 发表于 2015-7-29 08:52
如果国家标准或者你的注册工艺规定了药液温度60~80℃，而你现场的操作SOP又规定了可以到83度，那么，你就是 ...

非常同意石头哥的观点，关键是看企业是主观上还是客观上没控制好

lvjiancheng

我觉得顶多是偏差，而且这种偏差我猜绝大部分企业都不会去记录，如果以这种标准都记录的话，这一年的偏差将不可计数。
中药么，谁都知道，就这么回事。

青城/怒云

如果是生化制剂提取
特别是发酵
这3度是致命性滴

但对于本次工艺门事件
个人认为首先查看其他批次，是不是都有类似情况，比如多1度、2度或少1度、2度等
如果是故意为之或生产工艺需要那就是注册遗留的问题，需从另一个角度分析
如果是仅这一批，不用说，一定算偏差，但前提是企业要做这批的偏差分析和记录
个人年轻时干过提取和浓缩，且还操作过浓缩一段时间
应该说这3度对于药液是没有太大的影响（灭菌的温度都不能都有一个误差范围），前提是药材对温度不敏感、不会影响主成分降解或有关物质增大。

从通告上分析：提取未结束就开始浓缩，即动态浓缩是温度升高的关键。
这个不太好判定，因为没有厂家品种的原始注册工艺研究资料，且从这儿也不能完全认定就是改变工艺
因为工艺流程基本是符合的，只是在两个工序执行的时候出现了偏差，如何认定，是检查官的事了。

个人意见：
企业这样做一定是违规的，这不容置疑
这几条最多算主要缺陷
但要上纲上线
说是改变工艺
企业也只有自认倒霉
即使没有充足的理由和事实判定企业改变生产工艺
但毕竟和工艺擦了点边
一切以官方的认定为准
不能以媒记的推断为结果

蒲公英

lvjiancheng 发表于 2015-7-29 09:04
我觉得顶多是偏差，而且这种偏差我猜绝大部分企业都不会去记录，如果以这种标准都记录的话，这一年的偏差将 ...

你说的，是现状。工艺规程已经告诉60～83，等于就是答案。如果现场温度表发现是83，能够如实记录的太少了，笔头一动，就改80以下了，因为无论是偏差还是错误，大多数人都怕麻烦。太多的，都是形式上似乎精细化了，实质上并没本质提升

青城/怒云

蒲公英 发表于 2015-7-29 09:10
你说的，是现状。工艺规程已经告诉60～83，等于就是答案。如果现场温度表发现是83，能够如实记录的太少了 ...

不能以工艺规程作判断
要找制定工艺规程的依据
即官方批准的生产工艺和注册申报的研究工艺

1433240751

大家把范围定宽点吧

xhzykyb

我想改变工艺应该有主观因素，主动想去改，而偏差是被动，不想发生结果发生了。