GMP中制药用水相关要求及纯化水系统如何进行验证？

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01 引言

水是药物生产中用量最大、使用最广的一种辅料，用于生产过程及药物制剂的制备。中国药典（2015版）中所收载的制药用水因使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。

同时制药用水的制备从系统设计、材质选择、制备过程、贮存、分配到使用方法均符合药品生产质量管理要求。

制水系统应经过验证、并建立日常监控、监测和报告制度，有完善的原始记录备查。制药用水应定期清洗与消毒，消毒室可以采用热处理或化学处理等方法。采用的消毒方法化学处理后消毒剂的去除方法应经过验证。

接下来我们看看新版GMP对制药用水的相关要求。

02 GMP中相关规定解读

一、GMP对制药用水的质量标准的相关规定

药品GMP (2010年修订)第九十六条规定:” 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。”

饮用水也称生活饮用水，其定义为:“供人生活的饮水和生活用水。”饮用水应符合下列三项基本要求。

① 水中不得含有病原微生物和寄生虫虫卵，以保证不发生和传播介水传染病。

② 水中所含化学物质及放射性物质不得对人体产生危害。

③ 水的感官性状良好。

实质上这三项基本要求是从卫生学、化学和物理指标方面提出的：

① 生活饮用水中不得含有病原微生物。

② 生活饮用水中化学物质不得危害人体健康。

③ 生活饮用水中放射性物质不得危害人体健康。

④ 生活饮用水的感官性状良好。

⑤ 生活饮用水应经消毒处理。

二、GMP对水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护的相关规定

药品GMP (2010年修订)第九十七条规定:“水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。”

在这一条中， 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准，主要指纯化水和注射用水的水处理设备及其输送系统。纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管所用材料应无毒、耐腐蚀。

管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用70℃以上保温循环。这些规定的主要是防止微生物和微粒的污染。制剂的污染，往往与工艺用水的污染有关。

三、GMP对纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料的相关规定。

药品GMP (2010 年修订)第九十八条规定:“纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。

1、纯化水的制备、储存和分配应符合下列要求

① 制备的纯化水应符合《中国药典》的有关标准，其水质电阻率大于0. 5MΩ.cm。

② 纯化水储罐和输送管道所用材料，应无毒、耐腐蚀，宜采用不锈钢或其他不污染纯化水的材料。储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性过滤器。纯化水的储存宜采用循环方式。

③ 纯化水输送管道在设计和安装时，应避免出现死角、盲管，不应出现使水滯留和不易清洁的部位。需要设置纯化水终端净化装置时，应靠近使用点。[color=rgba(0, 0, ④ 纯化水储罐和输送系统，应能定期清洁、灭菌。

2、 注射用水的制备、贮存和使用相应符合下列要求

① 注射用水的制备，应使其水质符合《中国药典》注射用水项下标准。

② 注射用水储罐和输送管道所用材料，应无毒、耐腐蚀，应采用内壁抛光的优质

低碳不锈钢管或其他不污染注射用水的材料。储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水除菌器。注射用水的储存可采用70℃以上保温循环，循环干管流速宜大于15m/s。

③ 注射用水输送管道在设计和安装时，应避免死角、盲管，应预留清洗口，不应出现使水滞留和不易清洁的部位。注射用水终端净化装置应靠近使用点。使用点接管长度不应大于管径的6倍(6D原则)，管道宜采用焊接、卡箍式或法兰连接，法兰垫片材料宜采用聚四氟乙烯(PIFE)。

④ 注射用水储罐和输送系统，应能定期清洗、灭菌，宜设置在线清洗、在线灭菌设施。

四、GMP对纯化水、注射用水的制备、贮存和分配的相关规定

药品GMP (2010年修订)第九十九条规定:“纯化水、注射用水的制备、 贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。”

要做到纯化水、注射用水的制备、贮存和分配能够防止微生物的滋生，则要采取多种多样的综合措施。其中，纯化水采取循环，注射用水采取70℃以上保温循就是其中措施之一。

五、GMP对水质监测的相关规定

药品GMP (2010年修订)第一百条规定:“ 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。

”对天然条件下水源(如地面水、地下水)即原水的水质监测，可依据GB 3838《地面水环境质量标准》以及GB/T 14848有关地下水质量指标进行监测。饮用水的质量标准为GB 5749 -006。而对纯化水、注射用水的水质监测的依据则是《中国药典》同时监测应有相应的记录。

六、GMP对纯化水、注射用水管道清洗消毒的相关规定

药品GMP (2010 年修订)第一百零一条规定:“ 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。”

制药用水(主要是纯化水、注射用水)系统的运行管理以控制污染，特别是控制微生物污染为目的，以防止污染注射剂的热原或细菌内毒素对人体的伤害风险。这不仅规定了“应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录”，而且还规定了“发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。”

药品GMP (2010年修订)第三百一十二条对“警戒限度”、“纠偏限度”及“检验结果超标”定义如下。

① 警戒限度:系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警

觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。

② 纠偏限度:系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施

的限度标准。

③ 检验结果超标:检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情况。

在这里对制药用水系统污染的警戒与纠偏作简要说明。

警戒水平( alert levels)或警戒限度( alert limit)是指微生物污染的某一水平，监控结果超过此水平时，表明制药用水系统有偏离正常运行条件的趋势。警戒水平的含意是报警，通常属于企业的内控标准，尚不要求采取特别的纠偏措施。

纠偏限度(action inin)是指微生物污染的某一限度， 监控结果超出此限度时，表明制药用水系统已经较为严重地偏离了正常的运行条件，应当采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。

设立纯化水、注射用水的警戒限度和纠偏限度，其目的就是建立相应的操作规程，以便在监控结果显示某种超标(OOS)风险时实施这些规程，确保制药用水系统达标运行并生产出符合质量要求的制药用水。

对GMP中对制药用水的相关规定进行解读之后，接下来我们将进行纯化水系统验证的相关讲解。

03 纯化水系统验证相关讲解

一、系统描述

例：本系统使用符合生活饮用水卫生标准GB 5749 - 2006的原水作为水源，通过多个质过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器(3μum) 过滤，经双级反渗透制取纯化水进人纯化水储罐。纯化水由纯化水泵从储罐输出，经紫外杀菌器消毒过滤，送至普通固休制剂车间各用水点，作为生产工艺用水及清洁用水使用。纯化水须符合《中国药典)2015年版要求和GMP规定。

1.基本情况

设备编号:

设备名称: 1000L/H 双级反渗透纯化水制备系统

设备型号:

生产厂家:

出厂日期:

使用部门:纯化水制备车间

安装地点:

工作间编号:

2.纯化水系统工艺流程

原水箱→原水泵→多介质过滤器→活性炭过滤器→精密过滤器→一级高压泵→一级反渗透→中间水箱→二级高压泵→二级反渗透→纯化水储罐→纯化水泵→紫外杀菌器→车间用水点→纯化水储罐。

二、验证目的

为确认纯化水系统能够正常运行，设备各项性能指标符合设计要求，保证生产出质量合格、稳定的纯化水，特制订本验证方案，并对纯化水系统进行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确须变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证委员会批准。

1.检查并确认该系统设备所用材质、设计、制造符合GMP要求;

2.检查并确认管路分配系统的安装符合GMP要求:

3.检查该系统设备的文件资料齐全且符合GMP要求;

4.检查并确认设备的安装符合生产要求，公用工程系统配套齐全且符合设计要求:

5.确认该系统设备的各种仪器仪表经过校正且合格:

6.确认该系统的各种控制功能符合设计要求;

7.确认该系统设备在稳定的操作范围内能稳定运行且能达到设计标准;

8.确认系统生产的水质能达到设定的质量标准，验证相关SOP的可行性、有效性，确定水的微生物警戒线，用系统运行的实际数据证明系统的能力及可靠性;

9.为设备维修、改造和再验证提供数据资料。

三、验证参与部门及各部门职责

1、验证委员会

① 负责验证方案审批。

② 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目顺利实施。

③ 负责验证数据及结果审核。

④ 负责验证报告审批。

⑤ 负责发放验证证书。

⑥ 负责纯化水系统日常监测项目及验证周期确认。

2、工程部

① 负责设备安装、调试，并填写相应的记录。

②负责建立设备档案。

③ 负责仪器、仪表校正。

④ 负责拟订纯化水系统日常监测项目及验证周期。

⑤ 负责收集各项验证、试验记录，报验证委员会。

⑥ 负责起草纯化水系统操作、清洗、维护保养的标准操作程序。

⑦ 负责纯化水系统操作、清洗和维护保养。

3、质量部

① 负责验证方案起草。

② 负责制定纯化水质量标准、取样程序及检验规程。

③ 负责纯化水检验，并根据检验结果出具检验报告单。

④ 负责员工岗位培训及考核。

四、验证执行文件

1、验证管理规程

2、纯化水验证方案

3、纯化水制备和苏雪松操作规程

4、电导率仪操作规程

5、纯化水设备维护保养规程

6、纯化水系统清洁消毒操作规程

7、工艺用水监测管理规程

8、纯化水质量标准

9、纯化水检验操作规程

10、纯化水取样操作规程

五、验证步骤

1、预确认

2、安装确认

3、运行确认

4、性能确认

六、验证结论及评价报告

七、验证报告书批准

References:

[1]《药品质量生产管理规范》2010修订版

[2]《药品GMP简明教程》（转自博普智库质量）

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