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本帖最后由 luckylala 于 2021-8-16 09:09 编辑
【穆恩杯】-无菌车间的建设和无菌理念的提升 眨眼之间，进入制药行业已经有10个年头了，最近几年一直在无菌制剂方面耕耘和摸索着。对于无菌制剂的生产工艺、过程控制、检验等方面都有了一定的理解，无菌生产的理念也在逐步的提高。去年，由于公司冻干粉针剂销售的进步，现有的生产线已经不能满足销售的需求，所以，需要新建一条生产线来满足销售。我很幸运的被选为项目组的成员之一，主要工作就是参与讨论厂房设备的布局，设备的选型及生产厂家的确定，联动线设备的FAT，以及涉及到新车间的所有文件（包括URS、验证方案、工艺规程、操作规程、批记录等）的修订及验证方案的起草执行。安排的这些工作，对于自己来说，既是一次挑战，也是一次考验，是对自己能力的一次终极考验，能否在规定的时间顺利完成这些工作，领导以及所有人都在看着，所以，自己也下定决心一定要努力的完成。下面就自己的亲身经历以及过程中对无菌的理解分享一些心得。 1、洁净厂房、设备设施的布局 由于在原有的车间内，预留了足够的位置建设新的车间，所以，没有土建的工作，直接可以进行洁净区的设计和布局。这次的设计请了一家省设计院进行所有图纸的设计，在图纸设计的过程中，同步进行了设备厂家的遴选，初步确定了几家之后，要求每一家都来公司进行对接和设备的介绍，包括几家联动线生产厂家，冻干机已确定，剩下的就只有联动线了。看了几家公司的联动线，设备都大同小异，技术都已经比较成熟了。所以，还是在最终的价格上决定，这就是老板的事情了，别人也决定不了。在谈判期间，厂家又邀请我们到其他企业去参观了解他们的联动线，最终选定。设备确定之后，设计院与厂家直接沟通将所有的厂房布局和设备设施的摆放位置确定了下来，经过几次三方的现场沟通以及视频会议最终确定了厂房的布局和设备设施的位置等。 在讨论厂房布局和设备设施位置以及设备的选型方面，这次确实学到了很多的东西，厂房设计一定要选择正规的设计院出图纸，毕竟他们设计的多，见的比较多，可以根据企业自己的实际情况给出很多很好的建议，省去很多不必要的支出，最大限度的节省空间，减少水、电等公共费用的开支，降低能耗。另一方面在设备厂家的选择上，还是要选择知名度比较大的公司，能够为今后工作的顺利开展提供很大的帮助，这也是直到项目结束才真正理解到的。大公司能够提供的不仅仅是设备，而是从始至终的服务，这才是最重要的。像之前我们冻干车间、小容量车间买的设备现在基本上已经很难联系到生产厂家了，更别提什么售后服务了。说到底还是钱的多少决定的，大企业卖设备已经把后续所有需要支出的费用一次性全部拿走了，所以，服务起来双方都觉得很舒服。但是有些企业卖设备就是设备钱，人家没有收取售后服务的费用，所以，后续的服务跟不上是非常正常的。最后想要说的一点就是在施工前期地坪以下管道的设计，这是非常重要的，设备的循环水、蒸汽、冷凝水、下水等管道的铺设一定要仔细的审核，并且核对位置和使用的管径材质，是否与其他管道并联，这些都是需要仔细确认，否则在设备连接使用时就会出现各种各样的问题，这时候再想改已经不可以了。 2、联动线、冻干机的FAT 由于是第一次到厂家做设备的FAT工作，没有什么经验，所以在去之前也做了一些功课，尤其是对于厂家提供的FAT方案进行了仔细的学习，对需要做的工作进行了一个梳理。到了厂家之后，根据FAT的方案对设备逐项进行测试，在测试过程中，也是出现了一些问题，像模具不合适的情况，装量不稳的情况等都发生了。还有就是轧盖机出现了一个刀头飞掉的情况，差点把人员伤下，就因为这一个事情，设计和调试设备的人员都受到了处罚，因为轧盖头是反转的，调试人员没有发现这个问题，一直反转导致固定的螺丝松懈，最后设计的人员过来重新导入程序才解决了这个问题。在FAT的过程中，同时做的还有一家企业，他们的人员比较多，大概有10个人左右，每个人负责自己的一块，而我们没有那么多的人员，只有我们2个人进行了所有的FAT工作。 在厂家的密切配合下，FAT的工作也顺利的完成了。有了这次的经历，为以后FAT的工作也提供了宝贵的经验，设备生产厂家是非常愿意我们去做FAT工作的，可以说是花小钱，解决大事。因为他们也愿意在设备发货之前可以让设备达到一个最理想的状态，把出现的问题解决在自己的公司内，尤其是像我们这种比较远的企业，如果设备发到公司在调试过程中出现比较大的问题，他们也很头疼，发一个配件路上得3-4天，人员就得耽误几天，调试的周期就会加长，那么各方面的费用就都上去了。所以，对方也希望我们能够在FAT的时候更多的找出设备的缺陷和毛病，以便他们及时的进行解决和处理。对于采购方，关键设备的FAT还是非常有必要去做的，尤其是无菌制剂相关的设备，包括联动线、冻干机、灯检机等，这项工作做好了，对于设备到厂之后的顺利调试是非常有帮助的，可以缩短项目的周期，减少很多不必要浪费的时间。
3、文件的起草、验证的执行 我的主要工作还是起草所有设备设施的验证方案，虽然设备都有厂家提供的现成方案，但是按照公司领导的要求，还是要以我们文件的格式去起草。在自己修订方案的同时，还要协助车间人员完成所有设备设施的验证和规程的修订，这个软件修订执行小组总共就4个人，还要完成其他的分内工作。所以，我根据所有设备的清单列出了所有需要完成方案的目录，具体执行的人员，所有工艺规程、操作规程、批记录的起草人员，不算不知道，一算吓一跳，总共需要起草的验证方案（包括设备、公用系统、空调、清洁、工艺、无菌模拟灌装等）就要200多个，需要起草的操作文件也是100多个，起草之后还要具体的执行。所以，对于自己和这个小组的所有人来说，这项工作才是一个硬骨头，如何能够在规定的时间内完成这些工作，其实自己心里也没有底。但是，既然领导安排了，那硬着头皮也得干下去。由于在设备到位之前还有一段时间，所以，这段时间就用来起草所有的验证方案，这一阶段的经历是记忆犹新的，写文件写到吐血，但是最终还是都起草完成了。具体在执行的过程中有问题的再根据具体情况修改。接下来，设备安装到位，洁净区厂房安装完成，接着就是公用系统、水系统的安装，管道的焊接等，最后就是设备的调试确认，这一阶段的工作回想起来也是非常曲折，好在验证人员是非常专业的，各项验证的工作也是非常顺利的就完成了，中途肯定是避免不了要加班的。在验证的同时，各种操作规程的起草也是同步进行，根据实际的情况和预想的设计先制订了一份规程的目录，对每个规程需要写的具体内容进行了讨论和确定，这样，起草的人员心里面也有数，需要写些什么内容，不知道的就到现场自己根据流程操作，确保规程在首次起草时就和具体操作差不多。经过几个月的努力，验证工作顺利结束了，相关的规程也初步起草好了，但是工作就是说起来容易，做起来困难重重，过程中总会出现一些棘手的问题，但是，经过各方的努力和协调，最终肯定会把问题解决掉的。 软件的修订工作是GMP很重要的一部分，是应对各种检查的必要条件，没有一个很好的文件指导操作，那生产中就会出现各种各样的问题，尤其是无菌制剂，对于操作的重要性是不言而喻的，每一个工序，每一个操作过程都应该要设计好，按照固定的流程去做，尤其是无菌区里面的操作，操作人员的每一个动作都会直接或者间接的对无菌产品产生影响，只有设计好他们的各种操作，让他们按照规定的操作执行，才能有效的降低产品的风险。另一方面，软件的修订对于起草人员的写作能力也是很大的挑战，有些事情说起来很容易，但是要真正的写到纸上，还要写清楚能让操作人员读懂确实是一件不容易的事情，既考验自己对于生产过程的理解和知悉程度，也考验自己的写作水平，能够起草出一份完美的规程，确实体现了起草人员的能力。最后，就是设备设施验证的过程中，会出现达不到规定的可接受标准，这个时候厂家可能会让你降低标准，但是，这个时候就看你对项目关键性的把握程度了，如果是关键的项目，可能会影响到产品质量的，那一定不能降低标准，一定要让厂家的人员再进行调试，不能放过去，如果你放一项，那可能后续就会让你放过去很多项，所以，验证执行的过程中一定要有自己的原则性，否则，在以后的生产中就会由于你当时的松懈而出现问题，到时候很可能就是一批产品的报废。 到目前，项目已经马上收尾了，无菌模拟灌装试验也已经结束了，下一步就要开始品种的生产工艺验证工作。这也是一项非常重要的工作，确定关键的工艺参数，确定冻干工艺的稳定性，与原生产线生产品种的质量对比研究工作，最后根据新的变更管理办法以及指导原则进行下一步的GMP符合性检查，路程还很漫长，根据现在指导原则的要求，要提供3-6个月的稳定性考察数据。所以，待考察完上报检查，还得半年多的时间。一个新项目从立项到建设完成再到产品能够上市销售，真的需要很多人的很多心血，但是，痛苦是伴随着快乐的，如果能够全面全程的跟踪一个新建项目，那对于自己的成长和进步是至关重要的，没有这个过程，那何谈进步和成长啊。与各位同行共勉！
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发表于 2021-8-10 09:12:25
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