对2010GMP实施指南原料药分册中清洁验证描述的质疑

sakura416

在2010 GMP实施指南的原料药分册第229页有这样一段描述：
“对于多功能设备，生产批次数量、切换的品种不固定的情况，采用清洁检查的方法是
较为适用的。该方法要求，每次清洁时，按批准的清洁方法进行清洁并取样检测，直到达
到预期的结果为止。”
这其实涉及到了一个 "test until clean"的概念，那我们来看看其他一些指南是如何规定的：
1、FDA GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES
"Examine and evaluate the level of testing  and the retest results since testing until clean is a concept utilized by some manufacturers. They test, resample, and retest equipment or systems until an "acceptable" residue level  is attained. For the system or equipment with a validated cleaning process, this practice of resampling should not be utilized and is acceptable only in rare cases. Constant retesting and resampling can show that the cleaning process is not validated since these retests actually document the presence of unacceptable residue and contaminants from an ineffective cleaning process. "
有些工厂的做法是， 自清洗开始就一直重复地检测和评估多次检测结果， 直到洁净为止。他们对设备和系统进行取样、检测，再取样、复测，直至得到一个“可接受”的残留水平。对于采用经过验证的清洁方法对设备或系统进行清洗时，不应采取这种重复取样的做法。这种做法只有在极少数情况下可以接受。不断地检测和取样只能说明，所采用的清洁方法没有得到证。因为不断的复测实际上反映并记录了这样一个事实，即进行低效的清洗之后，仍有超量的残留物/污染物存在。

2、APIC Guidance on aspects of cleaning validation in activepharmaceutical ingredient plants
" Question 6: Is it acceptable for a validated cleaning procedure to be continued until the
analytical results demonstrate it is clean? "
问题6： 一个清洗验证程序将持续到分析结果证明是干净为止的做法是可行的嘛？
"Advice:  Regulatory authorities do not condone this practice.   "
回答: 监管部门是不允许这种做法的。

3、PIC/S RECOMMENDATIONS ON VALIDATION MASTER PLAN INSTALLATION AND OPERATIONAL QUALIFICATION STERILE PROCESS VALIDATION CLEANING VALIDATION
"7.3.10 It is usually not considered acceptable to "test until clean". This concept involves cleaning, sampling and testing, with repetition of this sequenceuntil an acceptable residue limit is attained. For the system or equipment with a validated cleaning process, this practice of "test until clean" should not be required. The practice of "test until clean" is not considered to replace the need to validate cleaning procedures."  
一般认为“Test until clean"是不可行的。这个概念涉及到清洗，取样和检测，并一直重复到残留量达到了合格限度。对于已有验证过清洗程序的系统或设备，则不需要“Test until clean".。“Test until clean"不能用来代替清洗程序验证。

可笑的是，就在其下面内容的F项中，还特意强调了“一直清洗直到干净为止”这种作法不是经验证的清洁，它适用于不确定使用目的和
周期的多功能设备。“

那么实施指南上这可笑的描述从哪来的？
我们先看ICH Q7a中的12.76：
"Cleaning procedures should be monitored at appropriate intervals after validation to ensure that these procedures are effective when used during routine production. Equipment cleanliness can be monitored by analytical testing and visual examination, where feasible. Visual inspection can allow detection of gross contamination concentrated in small areas that could otherwise go undetected by sampling and/or analysis."
验证后，清洗程序应当在适当的时间间隔进行监测，以确保这些程序用在日常生产中是有效的。设备的清洁程度可以根据可行性通过测试或目测来监测。目测能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重的污染。

再来看看FDA 清洁工艺验证指南上的说明：
"Routine Production In-Process Control
Monitoring - Indirect testing, such as conductivity testing, may be of some value for routine monitoring once a cleaning process has been validated. This would be particularly true for the bulk drug substance manufacturer where reactors and centrifuges and piping between such large equipment can be sampled only using rinse solution samples. Any indirect test method must have been shown to correlate with the condition of the equipment. During validation, the firm should document that testing the uncleaned equipment gives a not acceptable result for the indirect test. "
日常生产的中间控制监测：一旦某清洁方法得到验证之后，日常监测可使用间接检测法，如电导率检测。对于原料药生产商来说，使用的反应罐和离心机，大型设备之间的管道连接，只能对其漂洗液取样。这种情况下，必须说明间接检测法与设备状况的相关性。验证过程中，也应有书面证明：用间接法检测未清洗设备时，检验结果能够证明该设备不能使用以及未清洗。即该检测结果能够得出不能够接受当前设备状况的结论

很明显，2010GMP实施指南这段描述把日常中清洁的监测手段作为清洁验证的一种替代方式了。

2010年GMP实施指南硬生生的把多功能设备和专用设备的清洁割裂开来，认为多功能采取清洁检查，专用设备采取清洁验证。而实际上无论是多功能设备还是专用设备，就必须进行清洁验证，尤其是对于多功能设备，清洁验证更加重要。而清洁检查不但适用于多功能设备，也适用于专用设备，这对清洁程序的适用性和有效性提供了长期的数据支持。

以上是个人意见，欢迎大家讨论。

谢大侠来了

指南上这句话，如果不结合上下文的话，本身也没有什么问题的。

关键是它前面的一句话和后面的一句话.

前面一句是：“原料药生产设备的清洁一般采用清洁验证和清洁检查两种管理方式。”大家可以看一下这句话，本身文法就不通。清洁一般采用清洁验证和清洁检查两种管理方式？？

后面一句话是：“对于专用设备，或生产批次数量较固定、品种单一或为同一系列，或生产工艺非常相似的情况，最好采用清洁验证的方式。”

这个清洁验证的问题其实我们以前在中国GMP论坛上已经讨论过多次，不知道指南上怎么还是这样的写法？

只能说明写这几句话的人对于清洁验证的概念的理解还是有偏差的。清洁验证是针对什么的？？大家如果理解了就很容易理解这些问题了。

谢大侠来了

清洁验证个人理解可以分为清洁验证和清洁确认两种方式。

大家可以联系一下分析方法验证的分类，清洁验证等同于分析方法验证，清洁确认则是等同于分析方法确认。

清洁验证大家应该很熟悉了，清洁确认和指南上说的清洁检查有些相似，但是有很大不同是，清洁确认的重点是清洁后检测残留物的分析方法必须经过分析方法验证，清洁残留物的分析方法验证是清洁确认的一部分，如果有目视检查，也许要对目视检查的方面进行确认。这里其实道理很简单，能够进行清洁验证的就进行统计学意义上的清洁验证，不能够进行清洁验证的则采用比较低级一点的质量管理方式--检验的方式确保清洁合格。但是用于检验的方法是必须经过验证或确认的，这样才能保证检验这最后一关的可靠性。

andyouandme

我对行业内流行的多本书，早有批评意见。
很多书，看似很权威，其实很垃圾。

大家也可以看看北大IPEM项目组织学生翻译的FDA工艺验证指南，很多地方都是理解错误。

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回到本帖子主题来看，指南中这段话是错误的。
因为不管是专用设备，还是多功能设备，都需要清洁验证；不同点是清洁验证合格限度的原则不同。

清洁检查（国外叫cleaning verification）更多用于特殊情况，一过性情况。
例如润滑剂泄露后的清洁情况检查。

因为我们在日常工作中，不可能故意泄露3次以上润滑剂，模拟这个特殊情况，因此我们清洁SOP对于这种情况是否有效，要打问号。

当出现这种情况下，清洁到什么时候，QA说可以使用了呢？
就使用清洁确认（cleaning verification）。

到了年终，APR回顾要加上这个特殊情况，这样一些偏差，就成为我们工作经验而固化下来了。

sakura416

谢大侠来了 发表于 2012-6-5 14:17
清洁验证个人理解可以分为清洁验证和清洁确认两种方式。

大家可以联系一下分析方法验证的分类，清洁验证 ...

我不太认同你的清洁确认说法
清洁确认，并不涉及到残留物分析方法的验证问题。因为它是一种间接的简便方法，快速的帮助你确认清洁效果，实际上你的清洁程序已经被验证过，证明有效的了。
关键在于“During validation, the firm should document that testing the uncleaned equipment gives a not acceptable result for the indirect test”，即在做清洁验证过程中，这种方法也被验证，检测结果能够得出不能够接受当前设备状况的结论。

总之一句话，清洁确认方法不是清洁验证中的残留物分析方法，而是一种间接的监测方法。这种方法一般用于日常清洁的监测，而不能够替代清洁验证。

了了.

andyouandme 发表于 2012-6-5 14:22
我对行业内流行的多本书，早有批评意见。
很多书，看似很权威，其实很垃圾。

学习了。讲得通俗易懂。

谢大侠来了

sakura416 发表于 2012-6-5 14:26
我不太认同你的清洁确认说法
清洁确认，并不涉及到残留物分析方法的验证问题。因为它是一种间接的简便 ...

可能我们理解的清洁确认不太一样，我所理解的清洁确认本身就是清洁验证的一种形式，也就是无法使用统计学意义上的验证来验证清洁程序的有效性时而采取的一种确认的方式。

你说清洁确认只是一种清洁检查？？

sakura416

andyouandme 发表于 2012-6-5 14:22
我对行业内流行的多本书，早有批评意见。
很多书，看似很权威，其实很垃圾。

可以提供一些Cleaning verification方面的资料看看嘛？

谢大侠来了

sakura416 发表于 2012-6-5 14:26
我不太认同你的清洁确认说法
清洁确认，并不涉及到残留物分析方法的验证问题。因为它是一种间接的简便 ...

举个很简单的例子，使用机械清洗的方式清洗无法使用在线清洗的设备或工器具时，可能由于每次残留物的量不一样，所以只能规定一个大致的清洁方法，那么这样的清洁方法实际上重现性比较差，那么这种情况下的清洁方法就只能采用清洁确认的方式来进行，一般制定的标准也是类似于“清洁至无可见污染”或是“淋洗水检验合格”等这样的指标。

hengjiang

这个帖子确实好像看到过，都是理解的问题，法规出来了，就看大家各自的企业怎样理解。其实我的理解是检查官针对这条是有放松的意思，清洁验证有就可以了，每个企业写的验证也都不是一样的，写得好不好专家提出来了，改正就可以了。

sakura416

谢大侠来了 发表于 2012-6-5 14:37
举个很简单的例子，使用机械清洗的方式清洗无法使用在线清洗的设备或工器具时，可能由于每次残留物的量不 ...

这点我不认同
人工清洁和CIP相比是重现性比较差，但是并不是说仅仅目视合格，或水质符合要求就可以了
具体还是要看可能的污染物是什么，如果是高活性或者高毒性的，必须进行取样检测
我想你说得清洁确认意思是不是指SOP里面规定的清洁可接受标准，如果是这样的话，那和我的意思是一样的

sakura416

hengjiang 发表于 2012-6-5 14:41
这个帖子确实好像看到过，都是理解的问题，法规出来了，就看大家各自的企业怎样理解。其实我的理解是检查官 ...

呵呵，我觉的你的观点可能是国内大部分药企QA的观点
做与不做，是态度问题
做的好不好，是能力问题
态度是最关键的，能力是可以再提高的嘛

不过我觉的国外检查好像不存在这么问题
即使你做了，但做的有缺陷，一样给你警告信
前几天看了一个FDA WARNINGLETTER，就是没有对水系统验证中的流速和温度进行确认提出质疑

谢大侠来了

sakura416 发表于 2012-6-5 14:43
这点我不认同
人工清洁和CIP相比是重现性比较差，但是并不是说仅仅目视合格，或水质符合要求就可以了
具 ...

清洁确认的重点是检测分析方法的验证啊，人工清洁检测也是很重要的，正是因为没有办法通过一定批次的统计学批次来对清洁方法进行验证，就只能通过检测方法来控制，而这个分析方法则是验证的重点，必须可靠，包括目视检查的标准也需要确认的。

清洁确认不是不检测，而是清洁方法本身缺乏重复性，所以无法通过统计学意义上的方法来验证。

sakura416

谢大侠来了 发表于 2012-6-5 14:51
清洁确认的重点是检测分析方法的验证啊，人工清洁检测也是很重要的，正是因为没有办法通过一定批次的统计 ...

那就是我们理解的不一样的了
在我看来，你的说法还是test until clean
按你的说法，举个例子来说：
某个设备用人工清洁，一直清洁到目测无可见异物，并且淋洗水TOC符合纯化水质量标准（这个说法有问题）即认为清洁完成了

在我看来，人工清洁虽然重复性较差，但是依然是可以验证的，可以通过精确规定多个参数，比如擦拭的力度、部位、清洁剂冲洗压力等等来达到好的重复性

谢大侠来了

sakura416 发表于 2012-6-5 15:04
那就是我们理解的不一样的了
在我看来，你的说法还是test until clean
按你的说法，举个例子来说：

人工清洁的清洁确认，并不等于“Test until clean"，还是有区别的。

至于你说的人工清洁能够重复，从目前而言这个还是很难的，一方面是本身人工清洁由于人的操作因素重现性差，另一方面，使用单纯的人工清洁的设备或器具的残留物也不具有重现性。即使你规定了很多参数，残留物的量变了，如何重现？当然这个人工清洁也不是单纯的“test until clean”，因为即使是人工清洁，其清洁方法也是有限定的，比如使用的清洗溶剂、基本清洁方式（擦洗、冲刷等）还有可检测的标准都是有限定的。和清洁验证唯一的不同就是这样的方法无法重现，所以无法使用统计学上的清洁验证来达到验证清洁方法的有效性的目的。

脸妖

围观几位高手切磋

sakura416

谢大侠来了 发表于 2012-6-5 15:19
人工清洁的清洁确认，并不等于“Test until clean"，还是有区别的。

至于你说的人工清洁能够重复，从目 ...

我似乎明白你的意思了
“因为人工清洁重现性较差，所以清洁效果每次都不一样，清洁后的残留物的量也不同，所以即使3批残留物检测符合限度了，也不能说明该方法对以后的清洁也有效，所以需要每次清洁（人工）后取样检测，如果合格，则说明清洁完成”
是这样的吗？
我怎么还是认为这种观点就是 test until clean
这种观点的依据还是认为人工清洁重现性较差，是无法验证的。
这种想法，我个人认为是错误的，翻看国内外的各种指南，都认可人工清洁方式（不认可，可能吗，怎么可能所有设备都能在线自动清洗）
另外，如果认为因为人工清洁导致残留物量每次都有变化，所以无法具有重现性
个人认为也是错误的，如果这样观点成立的话，每次反应物料的量不可能一样，每次反应的温度、PH不可能一样，那么导致的残留肯定也不一样，依然采用CIP，这就能说明无法验证了嘛，显然是矛盾的

清洁确认只是一种清洁后验收标准，日常监测一种手段，并不能代替清洁验证，无论是何种清洁方式
这就是我想表达的
这个不争论了，就如andyouandme说的cleaning verification，我也只是从我的角度来看问题，可能也是片面甚至是错误的，希望各位能够提供一些国外的资料，大家一起学习提高

jjb2005

支持鼓励，讨论的很好，先仔细看看！

谢大侠来了

sakura416 发表于 2012-6-5 15:36
我似乎明白你的意思了
“因为人工清洁重现性较差，所以清洁效果每次都不一样，清洁后的残留物的量也不同 ...

老兄不要断章取义，之所以要选择单纯的人工清洁，其根本原因本来就有两个，一是设备或器具本身无法使用CIP，另一个就是残留物的重现性差。这个是单纯的使用人工清洁的两个前提。主要并不是说使用了人工清洁的就是残留物无法重现的，这个是完全不同的含义。因为很多情况下都是人工清洁和CIP同时使用的，我这里说的是单纯的人工清洁，也就是说只使用人工清洁的时候。如果残留物重现性比较好就没有必要使用单纯的人工清洁了，就可以考虑使用CIP了。

当然人工清洁只是清洁确认的一种情况，对于清洁确认还有其他的情况。比如指南中所说的情况，多功能设备，一个品种只生产一批或者两批，如何做清洁验证？也只能是清洁确认。

sakura416

谢大侠来了 发表于 2012-6-5 15:45
老兄不要断章取义，之所以要选择单纯的人工清洁，其根本原因本来就有两个，一是设备或器具本身无法使用CI ...

“比如指南中所说的情况，多功能设备，一个品种只生产一批或者两批，如何做清洁验证？也只能是清洁确认。”

你错了
1、多功能设备：并不需要每个品种每个用途都需要做清洁验证，而是可以采用分组概念（Bracketing Concept），选择最差条件进行验证，具体可以参考2010GMP实施指南质量管理分册115页
2、只生产一批或2批：一般清洁验证需要做3批，但是如果特殊，可以根据公司实际情况来。可以参考APIC清洁验证指南中Q5，引用如下
Question 5: What number of cleans should be run in order to validate a cleaning procedure?
问题5： 清洁验证程序通常需要进行几次？
Advice:  Ref. Section 9.0  A validation program generally encompasses three consecutive successful replicates. However, companies should evaluate each situation individually.   
回答：一般连续3次成功的重复操作，但是，可以根据可以根据公司的实际情况评估