GMP疑难问题及无菌设备研讨会高峰论坛：答疑汇总

蒲公英

12月14日，楚天科技股份有限公司在武汉举办了一场大型技术研讨会。湖南科伦岳阳分公司、江西国药有限公司等40余家湘、鄂、赣籍药企代表与会。湖北省药监局认证中心副主任、GMP专家李亚武，武汉市信息化专家组成员、武汉爱民制药有限公司副总经理柳骏，国家药监局高级研修学院客座教授、GMP专家、楚天科技执行总裁曾凡云，国家药监局高研院客座教授、GMP专家吴军、顿昕、陈柏林等组成答疑小组，对制药企业在生产、认证过程中遇到的热点、难点问题进行了互动，获得了广泛好评。现将答疑记录整理如下，以飨读者。

Q1：口服液的洗瓶能否设计在非洁净区？

吴军：个人认为，药品生产区需要在洁净区内进行。严格意义上讲，药品生产包括洗瓶、提取及外包装等，所以口服液的洗瓶应该在洁净区内，但区域不一定要达到D级动态要求。药品生产区需要做到防虫、防水，最好的方式是通过对外隔离来控制，那么区域内需要封闭，进而需要送风，需要送风即需要空调及净化。目前，口服液生产存在两个极端：一种是过于洁净，口服液的洗瓶按D级区域设计；另一种则是没有按洁净区管理。

李亚武：首先，口服液的洗瓶应该在洁净区域。洁净区需要采取空气过滤、微生物监控等措施。通过对国外药企的考察，我发现国内与国外在洁净区设计理念上存在较大的差异，如欧洲某药厂整个冻干制剂的区域设计均没有洁净级别的划分，但他们严格控制区域内的洁净度。

顿昕：对以上专家的回答可以概括为：药品生产工艺决定风险的控制措施。国外有采用CNC模式的，但关键部位会使用局部层流风保护。

Q2：口服液联动线速度越快是否对玻璃瓶质量要求越高？

曾凡云：一般来说，口服液生产速度越高，对玻璃瓶的质量要求也越高。以洗瓶过程为例，同样的生产速度，如果玻璃瓶质量较好，其在绞龙进瓶或拨轮进瓶过程中的破瓶率相对就会较低。从实验过程中发现，国外生产的中硼硅安瓿瓶与国内的钠钙玻璃瓶从生产线上摔下，前者完好无损，后者一般会摔碎。当然，即使同为钠钙玻璃瓶，其氧化硼含量为1%与4%的玻璃瓶质量也会不同。因此，药品生产厂家需要对供应商、包材厂家进行审计审核，确定含量标准。

Q3：生产冻干制品每批是否都需灭菌？冻干机如果不使用SIP而是VHP灭菌，甚至用酒精进行擦拭，这种做法能被接受吗？

贺建军：个人认为冻干机无论是一个批次进行一次SIP，还是两个批次进行一次SIP，只要药品质量能通过验证，均可。

陈柏林：如果是无菌制剂的冻干制品生产，则每批均要进行SIP。至于冻干机是否一定要具备SIP功能才能通过新版GMP认证，或者说VHP灭菌就一定不能被接受，本人可以分享一个案例。

海南某药企的老式冻干机不具备SIP功能，但通过改造后，用VHP灭菌也同样通过了新版GMP认证。官方对此答复：因该企业VHP灭菌数据记录充分，整个企业也具有良好的风险管理体系，药品企业员工具备良好的风险管理素质……由此看来，GMP认证更看重药品企业对整个药品生产过程风险的认识、管理及控制能力，以及药企在整个风险控制过程表现出的综合能力，而不一定是设备本身具有的某种功能。

顿昕：个人认为，使用酒精擦拭的做法不可取——酒精是一种低效消毒剂，不能杀死孢子甚至霉菌。因此，无论从酒精的灭菌能力来说，还是从酒精擦拭需要人员参与角度来说，都会给药品质量控制带来风险。我与国外专家交流发现，国外药企在连续的冻干制品生产中，并非每批均进行SIP，因为温度反复变化会给设备带来损害，过多SIP后可能会增大设备的泄漏风险。

Q4：水针联动线设备上的尘埃粒子监测点是否一定要与净化区域内环境的监测点连接在同一系统平台上？

柳骏：新版GMP要求无菌制剂生产必须进行环境的在线监测。新版GMP的核心思想是：通过减少和取代人工干预来降低药品生产的风险。从控制药品质量风险的角度来看，单纯地进行环境监测是不够的，必须加上设备及运行状况的在线监测，才能构建一个健全的在线监测系统，从而最大程度地降低药品生产风险。因此，有专家提出了一个意义非凡的观点，即药品质量监管需要实现从以化学元素等同性的检查转变到工艺一致性的检查，而实现这个转变需要有数据作为支撑。数据来自哪里？来源于在线监测。也就是说，药品生产监管需要从结果监管转变为对药品生产过程的监管。

李亚武：无菌药品分最终灭菌和非最终灭菌两类。新版GMP对最终灭菌的无菌药品并没有进行连续在线监测的要求。

吴军：药品A级区域内存在不同的状态，即完全暴露、部分暴露和密封。虽然同在A级区域，对监测位置的选择、监测的连续性都存在差异。

陈柏林：如果是无菌粉剂的灌装，那么在灌装前，监测装置是连续进行的，但会在无菌粉剂灌装时用盖子遮盖监测装置，防止无菌粉对在线监测状态造成影响。

Q5：单台冻干机的冻干面积不能超过40平方米的说法是否有依据？

贺建军：只要能通过相应标准的验证，我认为不存在冻干面积不能超过40平方米的说法。当然，如果冻干面积小，板层均一，在冻干过程中可能会控制得更好，从而缩短冻干周期时间，提高冻干效率。

吴军：目前，国内对工艺设备能力问题存有“一刀切”的观点，我认为这并不科学。首先得弄清楚两个问题：一是产品工艺要求与设备性能需求区别对待。不同的药品，对冻干曲线要求不一致，其产品耐受温度的要求也不尽一致，如产品温度耐受性差，其设备性能要求就相应高；二是设备能力要与生产能力匹配。其联动性需要综合考虑，要遵循提高设备利用率的原则。

因此，要根据药品生产工艺选择合适的设备性能。通过生产作业安排、生产批量及包装形式选择设备能力，从而达到生产效率、产品质量及设备性能间的完美结合，而并非超过多少平方米的冻干机就不能使用。

Q6：在生物制品、疫苗生产过程中，强毒性区域生产抗原是灭活前进行纯化浓缩好，还是灭活后浓缩纯化好？

顿昕:从生产工艺、生产安全角度看，先灭活是较好的，但此时一般药品体积比较大，使用灭活剂较多；如果先浓缩，则使用的灭活剂会相对较少，所以两者均存在利弊，具体需根据产品属性及生产量等因素再定。如果产品生产量较大，在后灭活对产品质量影响不大的情况下，一般采用先纯化浓缩；但如果生产量不大，则可采用先灭活后纯化浓缩的工艺。同时，也可对两种生产工艺进行比较，计算成本，从而选择收益较高的生产工艺。
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youkudianying

不错很好的资料

毒手药王邓智先

长沙楚天湖北省GMP疑难问题及无菌设备研讨会答疑汇总
https://www.ouryao.com/forum.php? ... 3&fromuid=25184
我已发过了

gengguofeng

很不错  学习一下啊

青城/怒云

楚天的科技实力和财政实力
是挺强的
希望多走自主
接近或超过国外类似产品

大呆子

好资料，复制保存了

syhorchid

谢谢分享

孙艳红

收藏学习，免得找不到

蒲公英

youkudianying 发表于 2014-1-13 21:00
不错很好的资料

看看，有没有不同观点意见，或者其他新的问题请专家会诊哦

蒲公英

青城/怒云 发表于 2014-1-13 22:12
楚天的科技实力和财政实力
是挺强的
希望多走自主

据说IPO开启后，楚天首批上市企业，20日就正式公布了，希望楚天如您所言，多走自主，超过国外
对于以上专家观点，有没有不同意见或者观点补充？

蒲公英

fsyylf 发表于 2014-1-14 00:08
收藏学习，免得找不到

对于一些问题，也谈谈自己观点呗，

蒲公英

大呆子 发表于 2014-1-13 22:25
好资料，复制保存了

对于专家的观点，有没有不同意见或者新的观点？欢迎交流

ZL221

学习，谢谢。

2-304陈勇军

蒲公英 发表于 2014-1-14 07:37
对于专家的观点，有没有不同意见或者新的观点？欢迎交流

1  口服液瓶子是否在非净化区的问题
    答案也比较含糊，实际上，按FDA（或者ISPE）的那一套局部设置控制的做法，是否可行，是否能得到认可，没有把握；
2   关于连续动态监测的事
    也不是说只有非最终灭菌的无菌产品（无菌生产）才有此要求吧。

彩虹

学习了。。。。

蒲公英

2-304陈勇军 发表于 2014-1-14 08:48
1  口服液瓶子是否在非净化区的问题
    答案也比较含糊，实际上，按FDA（或者ISPE）的那一套局部设置控 ...

1、可以了解一下，石家庄四药的浓配区域似乎就在一般区，好像是外国人设计的，关于洗瓶，我觉得可以在非净化区，但是非净化区并不代表不控制
2、我觉得最终灭菌产品也是要动态监测的
非常感谢您参与讨论！！也欢迎设计院的朋友多给指点

四叶花

无菌药品分最终灭菌和非最终灭菌两类。新版GMP对最终灭菌的无菌药品并没有进行连续在线监测的要求。
从实际上来说是没有必要连续监测，新版GMP要求也只是动态监测。但这次现场检查时我们挨检查员批了

蒲公英

四叶花 发表于 2014-1-14 09:20
无菌药品分最终灭菌和非最终灭菌两类。新版GMP对最终灭菌的无菌药品并没有进行连续在线监测的要求。
从实 ...

这次现场检查你们为什么挨批？能说说具体挨批的原因吗？

yscaiyl

好东西，复制收藏了的！

四叶花

蒲公英 发表于 2014-1-14 10:03
这次现场检查你们为什么挨批？能说说具体挨批的原因吗？

最终灭菌产品A级区没有连续监测粒子数