关于最终灭菌产品灭菌工艺变更的问题

XRM2003

指南中有这样一段话：
灭菌工艺基本有两种描述方式。
灭菌温度（允许变化范围）加灭菌F0值（允许变化范围）例如灭菌温度 121℃，灭菌f0值8.5 ~ 16. 5分钟；适用于产品的灭菌表述。
灭菌温度（允许变化范围）加灭菌时间（允许变化范围）例如灭菌温度 121℃，灭菌时间10 ~ 15分钟；适用于设备、系统、器具的灭菌表述。

我们有一个F0＜8的产品，在做灭菌工艺变更，变更后的灭菌参数，F0值＞8，灭菌温度为115℃。
在申报时，是否可以不体现灭菌时间，只体现灭菌温度及F0值范围。比如这样表述：灭菌温度115℃，灭菌F0值8.0~10.0。
请问大家这样做是否可行？

yyylggglll

不行，F0是能表达来菌效果，但你的灭菌效果也应在一定的时间内吧，而且一些产品不可能长时间处于高温状态下。所以要有一个明确的灭菌时间。

追风者

yyylggglll 发表于 2013-9-24 10:22
不行，F0是能表达来菌效果，但你的灭菌效果也应在一定的时间内吧，而且一些产品不可能长时间处于高温状态下 ...

同意看法！

XRM2003

yyylggglll 发表于 2013-9-24 10:22
不行，F0是能表达来菌效果，但你的灭菌效果也应在一定的时间内吧，而且一些产品不可能长时间处于高温状态下 ...

灭菌温度固定，F0值固定的情况下，灭菌时间的波动也就很小了。只不过不能精确到分钟。
我所考虑的问题是，有时F0已经达到要求了，但还未满足灭菌时间，造成不必要灭菌时间的延长。

yyylggglll

XRM2003 发表于 2013-9-24 10:33
灭菌温度固定，F0值固定的情况下，灭菌时间的波动也就很小了。只不过不能精确到分钟。
我所考虑的问题是 ...

你这样的话，为什么要定那么长的灭菌时间。

yuansoul

这个f0指的是时间还是微生物对数单位

XRM2003

yyylggglll 发表于 2013-9-24 10:36
你这样的话，为什么要定那么长的灭菌时间。

这个时间定短了，无意义，因为满足灭菌时间时，F0值还未达到要求，不能冷却。
这个时间定长了，没必要，因为F0值已经达到要求时，还要继续灭菌。
而如果想要在灭菌结束时恰好达到F0值，也是不可能的。
因为如需要设置时间的话，灭菌柜的冷却信号是F0值和灭菌时间均达到要求。F0值，则是升温与恒温之和（暂时不考虑降温）。每次灭菌在恒温前的升温阶段不可能达到一样的F0累加值。如想达到所设置的F0值，恒温时间，总会有一两分钟的波动（可能更长）。这个时间我觉得没有什么意义。而且指南对产品灭菌工艺的描述，也没有时间这项。而物品、器具就会有。

XRM2003

yuansoul 发表于 2013-9-24 10:53
这个f0指的是时间还是微生物对数单位

等效灭菌时间

青城/怒云

1、不行的，
2、另外你将小于8的变成大于8是否也大于12，如果不是，要采用残存概率法，不批准的风险不小；
3、 首先终端，次选无菌生产。

XRM2003

青城/怒云 发表于 2013-9-24 11:04
1、不行的，
2、另外你将小于8的变成大于8是否也大于12，如果不是，要采用残存概率法，不批准的风险不小； ...

F0值＞8，再用微生物挑战试验证明产品的无菌保证水品不高于10负六次方，就是最终灭菌产品，没理由不批。您说的终端是什么意思？

青城/怒云

XRM2003 发表于 2013-9-24 11:07
F0值＞8，再用微生物挑战试验证明产品的无菌保证水品不高于10负六次方，就是最终灭菌产品，没理由不批。您 ...

1、FO大于12，这样最保险，也就是所谓的终端；
2、你采用的还是通过验证的方式，残存概率法，即FO值大于8小于12的灭菌方式，你这不叫终端。
3、具体原因你可看一下无菌产品灭菌方式的选择，国家局有专门的文，2008年发的，但现在一直执行，没有更新。
4、具体批不批，你申报的时候就知道了，你也可以先咨询一下药监局，重大变更，应该要报审评的吧。
5、建议：  采用以下两种   1、采用121度15分钟以上灭菌； 2、采用无菌生产方式；

XRM2003

青城/怒云 发表于 2013-9-24 11:15
1、FO大于12，这样最保险，也就是所谓的终端；
2、你采用的还是通过验证的方式，残存概率法，即FO值大于 ...

关于终端灭菌，我查了一下：

1、目前终端灭菌工艺一般采用过度杀灭法或者残存概率法。可参考SFDA于2008年1月10日发布的《关于发布化学药品注射制剂和多组分生化药注射制剂基本技术要求的通知》的要求，进行相关无菌验证工作。
2、按照目前的技术要求，对于采用终端灭菌工艺的产品，如采用过度杀灭灭菌法，在验证工作中应该重点关注热分布和热穿透的考察，如采用残存概率灭菌法，除了考察热分布和热穿透以外，还应该关注微生物挑战试验和灭菌前微生物负荷的控制。

再详细的解释终端灭菌的，就找不到了。
其实说白了，原来的终端灭菌工艺就是现在的最终灭菌工艺，包括残存概率法和过度杀灭法。

青城/怒云

XRM2003 发表于 2013-9-24 11:37
关于终端灭菌，我查了一下：

1、目前终端灭菌工艺一般采用过度杀灭法或者残存概率法。可参考SFDA于2 ...

呵呵，找的还挺快。

青城/怒云

XRM2003 发表于 2013-9-24 11:37
关于终端灭菌，我查了一下：

1、目前终端灭菌工艺一般采用过度杀灭法或者残存概率法。可参考SFDA于2 ...

         残存概率法不是真正意义的终端灭菌，只是湿热灭菌的一种方法，他灭菌不是首选。

1、溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树；见指南
2、蒸汽-湿热灭菌工艺开发和应用，可采用两种方法：过度杀灭法（the overkill method）和生物负载法（the bioburden method）。生物负载法也可称为存活概率法。
3、生物负载法

通常来说不耐热产品或物品的灭菌就不能使用过度杀灭法了。这就需要我们所建立的灭菌周期必须能恰当地杀灭微生物负载，但是不能导致不可接受的产品分解。这样的灭菌周期的建立就有赖于研究产品上的微生物数量和耐热能力。一旦微生物负载的数量和耐热能力得以明确，就可以设计出一个能达到SAL小于10-6的灭菌周期。

按CGMP规范生产的产品实际生物负载数量应该是很低的，每个包装约在1～100CFU，对产品给予80～100℃下10～15分钟热休克，可以杀灭耐热值低的微生物。例如：

产品的生物负载测试中，测得：
N0＝102
D121＝1分钟
Z＝10℃

则达到无菌保证水平SAL小于10-6，NF＝10-6，利用上面这些数值，可以计算出为达到致死率所需的FPHY和FBIO如下：

F0＝D121×（LogN0－Log NF）＝8分钟

生物负载法需有实测产品活菌计数和耐热性筛选程序。必须取得足够的有关生物负载数据，亦建立历史资料。对生物负载筛选次数的要求，取决于历史资料的质量和变化情况，被灭菌产品的种类、生产工艺和灭菌工艺的类型等等。若生产环境发生了变化，应考虑对生物负载进行补充监测。

对生物负载耐热性的测定，可将含生物负载产品样本在推荐灭菌工艺下作分级递增暴露时间处理，然后进行无菌检查试验，以测定在不同的暴露时间内存活的菌量，或存在的阳性样本比例。作为一种替代方法，生物负载微生物的耐热性可通过分离和繁殖，随后接种在产品上或适当载体上进行测定。不过，要注意繁殖会改变生物负载的抗性。此外，还应对常规生物负载的微生物耐热性进行测定。

就生物负载而论，具有湿热高度耐热性的微生物菌株有：生胞梭菌（Clostridium sporogenes），凝结芽孢杆菌（Becillus coagulans），枯草芽孢杆菌和嗜热芽孢杆菌等。

以生物负载法为依据的灭菌工艺，需经常进行微生物筛选，以测定与产品有关的生物负载数量和种类。在常规生产中，应从每一种生产设备中抽取具有代表性的产品样本，并设计生物负载监测程序，对产品部件及生产中，包括环境和生产过程中，任何可明显地影响生物负载地变化进行评定。

药窕淑女

我觉得除非是你柜子的分布均匀性不好，或者升温降温时间太长。一般情况下，规定温度，时间，F0值是在一定范围的。

XRM2003

青城/怒云 发表于 2013-9-24 12:23
残存概率法不是真正意义的终端灭菌，只是湿热灭菌的一种方法，他灭菌不是首选。

1、溶液剂型 ...

1、你引用的这些是灭菌工艺最基础的知识，请问您能否回答我之前提出的这个问题：《药品GMP指南》中的接种量，我可以通过F0值等价推导出来，但是03版验证指南的的接种量计算显然和后来的《药品GMP指南》提到的方法不一样，计算结果也不一样，该如何理解？问题地址：https://www.ouryao.com/thread-171087-1-1.html
2、关于“终端灭菌”这个问题，首先我2011毕业参加工作，经验甚少，对98版GMP了解更少，在新版GMP，和指南中根本就没有“终端灭菌”这个词。我想知道是否有权威性文件对这个“终端灭菌”进行了名词解释，所以找了一下，原来是包括过度杀灭和残存概率两种灭菌方法的。新版出台后用最终灭菌代替了“终端灭菌”。
3、如果你真的能理解灭菌决策树，就不会给出这个建议：建议：  采用以下两种   1、采用121度15分钟以上灭菌； 2、采用无菌生产方式； ，灭菌决策树，越向下，风险越高，成本越高，你的建议是，优先考虑过度杀灭（另外这个121℃，15分钟参数也是欧盟标准，而非国内标准，国内标准为F0值＞12分钟），下来跨过残存概率直接就到了无菌生产方式。这是非常错误的想法。残存概率法要比无菌生产工艺提供更高的无菌保证水平。

楼也歪了，说这么多，就是避免误导大众。

XRM2003

药窕淑女 发表于 2013-9-24 12:57
我觉得除非是你柜子的分布均匀性不好，或者升温降温时间太长。一般情况下，规定温度，时间，F0值是在一定范 ...

其实，我计较的就是那不必要的一两分钟。

青城/怒云

XRM2003 发表于 2013-9-24 13:53
1、你引用的这些是灭菌工艺最基础的知识，请问您能否回答我之前提出的这个问题：《药品GMP指南》中的接 ...

1、图片下载得慢，第1个问题晚上看书后再交流；
2、可能理解错我的意思了，我说残存概率不是真正意义上的终端，也就是它是要采用一种通过控制的药液生物负荷等方式的另种无菌保证，他的无菌保证虽说通过验证的方式也能少于百万分之一，但是它的无菌保证程度远远低于过度杀灭。
3、我说的两种方式楼主也会错意了：我建议的一种过度杀灭可采用一种生产方式，如C+A的洁净区布置；而残存概率法最好同除菌过滤法一样采用无菌生产方式。
    至于终端不终端的都是培训老师这样简称的，新版的分为最终灭菌和非最终灭菌，其实意思是一样的。
    个人意见，交流为目的。尽量不要把楼搞歪了砸住我。

XRM2003

残存概率法采用无菌生产工艺，典型的设计过度。
培训老师无责任，学员听课需谨慎！
指示剂的事，咱们以后慢慢探讨，貌似检查专家这方面也半斤八两{:soso_e113:}

青城/怒云

XRM2003 发表于 2013-9-24 14:29
残存概率法采用无菌生产工艺，典型的设计过度。
培训老师无责任，学员听课需谨慎！
指示剂的事，咱们以后 ...

     呵呵，其实我本身也对残存采用无菌生产工艺保留意见，这不关培训老师的事，因为从实际角度，毕竟这样无菌保证程度更高。
     申报材料时按过度杀灭的成功率最高，其他的方式除非有充分证据和理由。
     毕业从药二十多年了，见证了许多，也迷惑了很多，当然也清晰了许多，个中滋味，不是刚毕业几年的小兄弟能体会出来的。
     指示剂的事，太烦索了，平时，我也就是在审核验证材料时也去看看，以后再慢慢探讨吧。
              呵呵，有争论才有进步，现在唯一感觉英语还要加强，虽说上研究生时专业英语考得还好，但这几年不用，都差不多记不得了。