讨论：新版GMP要求中，生产批量必须与注册批量一致吗？

无为

讨论：生产批量必须与注册批量一致吗？
有人认为新版GMP要求 生产批量必须与注册报批的批量一致，如果批量不一致则不允许。个人感觉很疑惑：注册报批的批量一般只是中试的批量（也有大试的，但基本上都不会大于正常生产最大量），而药品注册获得批文后，又会根据企业实际情况进行相应的工艺验证，这时候的批量就和日常生产批量比较接近了。在实际生产中，根据供销情况制定的生产计划安排，有时候未必刚好是正常批量的数量，少则一批以下，多则几批。因为药品是有有效期限制的，企业不可能生产大多造成人为的库存积压。所以这时候的生产批量未必是每一批都按工艺验证或注册报批的批量来生产（当然处方量是按注册的来）。这样就出现了：（前提条件：都在生产设备的生产能力范围内）
1.生产批量与注册报批的批量不一致；
2.生产批量与工艺验证的批量不一致；
3.工艺验证的批量与注册报批的不一致。

希望大家跟帖发表各自企业的批量实际做法，谢谢！


2010版GMP条款与批及批量有关的条款（但是对批量貌似没有明确规定和要求）

第一百八十四条　所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。

第一百八十五条　应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。
附则 （二十七）批
　　经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。
　　例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。


类似的法规解答：

化学药物研究和评价药学问题（见附件）

wsx

口服液160mL/瓶，三批中试规模样品（化学药）的批量要求有多大？
答：首先应明确中试放大的目的是为了将小试研究出来的处方与工艺平稳地过渡到工业化生产，以保证工业化生产的产品质量与小试、中试生产的质量一致。基于此目的，中试放大的设备（设计要求和操作原理）、流程应与工业化生产基本一致，能够反映工业化生产的实际情况，包括原材料的质量、过程控制及终产品的质量。其批量一般不得小于工业化生产规模的1/10。所以判断中试规模的关键不是看其批量是否达到某一个具体的数量，而是看该工艺能否全面反映工业化生产的实际情况。也就是说判断比较的基础是工业化生产，这与中试放大的目的是一致的。
CDE专家解答汇总。

无为

@ifeng @ak103 @ld0371 @JIAOZHX @kingway  

雅竹

生产批量可以不跟注册报批的批量一致，但是改变批量必须进行工艺验证和清洁验证。批量一般与生产设备想适宜。药品技术转让中规定正负10倍都可以。

无为

雅竹 发表于 2012-12-19 13:44
生产批量可以不跟注册报批的批量一致，但是改变批量必须进行工艺验证和清洁验证。批量一般与生产设备想适宜 ...

认同！工艺验证的批量主要是以实际生产设备来定一个适中的批量，而非是注册报批的批量。因为注册报批的批量多是中试的批量。而生产批量更需要根据销售计划或生产计划来安排了。当然也有特殊药品例外的。

无为

@herman @lliillyykk @承德天原 @雁渡寒潭  

追风者

看来还是第一种意见比较大呀！

心灵黑客

与注册的没要求一致，但必须要与验证的一致，如果不一致就要验证。

郦无悔

以28令附件格式申报时，申报资料里是没有硬性要求一定要写上批量的。
这两年全力推进的CTD格式申报，CTD模板中就有固定的一项，一定要写上以后正常生产的预期生产批量。这个批量是个范围的，不是一个定值的。
所以说，申报时的这个批量范围，怎样定，就是厂家自己的事了。常规的都要依据生产设备的自身情况来定的，比如片剂，混合机的混合量有一个上限和下限，那就已经决定了你的最小批量和最大批量了。

就我个人所知，原料药是一定要与注册批量一致的。制剂么，至少法规上没有严格规定。规定也没道理的~~

雪锋

结合你提出的问题，和我对GMP法规的理解，谈下我的个人观点：
1、生产批量、验证批量、注册批量三个是相关的，但意义是不一样的。
（1）注册批量是中试生产时的一个产品批量，包括注册时的验证批量及中试设备的验证，也就是说这个批量是用来证明中试放大生产工艺是否能生产出符合预定用途的产品。只用于产品注册。
（2）验证批量是产品注册以后在生产前按生产设备、原辅料、工作时间等综合确定的一个生产批量，这中间设备生产能力是很重要的决定因素，但还要考虑产品特性如果是无菌制剂建议每批次工作时间不超过6个小时，同时还有原料批的数量等，都是验证过程中必须要考虑的问题。原则上验证后的批量就是今后的生产批量。所以企业应结合自身的生产销售情况合理制定验证批量，最好包含大、中、小三个批量，也就是验证时最好进行9批产品的生产，这样今后的生产计划比较好安排。
（3）生产批量是按生产指令进行生产的批量。一般情况就是验证的批量，是不能随便更改的。如生产批量与验证批量出现较大出入时，应进行偏差处理。因为此时的生产状态已不是验证状态了。
所以说这三个批量是相关的。希望能对你有所帮助。
2、GMP法规中“第一百八十四条　所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。”这一条中“批准的工工艺规程和操作规程”是企业在验证的基础上批准的程序文件，“符合药品生产许可和注册批准的要求”是企业不能更改注册的产品工艺，否则是生产不出符合要求的产品，重点是不能更改工艺而没有明确批量也不能改，试想一下只要工艺不改生产多少差异也不会太大，如果工艺改了生产出来的是啥谁还敢给你保证。
3、所以我个人认为这三个批量关键是验证批量，只有验证批量做好了，才能保证后续的生产不受影响，才能保证注册的工艺没有改变，也才能更有力的说服专家。

雪锋

以上均为个人观点，希望能对你有所帮助。

kington

雪锋 发表于 2012-12-19 14:13
结合你提出的问题，和我对GMP法规的理解，谈下我的个人观点：
1、生产批量、验证批量、注册批量三个是相关 ...

总结的不错，学习

大呆子

2010版GMP没有要求生产批量与注册批量一致吧

飘飘欣欣2012

生产批量是必须经过验证的，也就是说验证批量最好做的充足点（生产量应划分下）以满足生产，而注册批量仅是在中试阶段的产量期间的工艺参数可供验证批量参考

9v18

学习了

merphi

9楼说得对，生产批量可与注册批量不一致，但生产批量必须经过验证，一般生产批量与验证批量要一致。

JIAOZHX

正常情况下只要不超过批量的10%，不需要做工艺验证；反之就要做工艺验证

皮蛋瘦肉粥

同意雪峰观点，新版是允许多个批量存在的，但要求每一批量都有工艺规程且都要经过验证。

无为

ltsophie 发表于 2012-12-19 14:11
以28令附件格式申报时，申报资料里是没有硬性要求一定要写上批量的。
这两年全力推进的CTD格式申报，CTD模 ...

谢谢！个人以为，不同剂型的批量可能有一定的差异，但是作为一定范围比较合适。另外批量需要验证。

缘分的天空7788

只要经过验证就行了。

无为

雪锋 发表于 2012-12-19 14:13
结合你提出的问题，和我对GMP法规的理解，谈下我的个人观点：
1、生产批量、验证批量、注册批量三个是相关 ...

谢谢！验证批量包含大、中、小批量比较认同。 不同剂型的批量对产品影响可能会不一样。像无菌制剂、生物制品类批量定量比较合理；如果中药类的口服固体制剂，批量在生产能力范围内（最大与最小量之间）影响基本不大