最新解读！体外释放（IVRT）与体外透皮（IVPT）指导原则

柒柒奋发有为

01引言：

近年来，皮肤局部给药局部起效化学仿制药逐渐成为国内的研发热点，然而，由于局部起效特性，无法简单的通过传统体内药代动力学（PK-BE）试验证明临床等效，为该类制剂的仿制药研发带来挑战。

2025年6月20日，CDE发布《局部起效化学仿制药体外释放（IVRT）与体外透皮（IVPT）研究技术指导原则（试行）》。新规旨在建立皮肤外用或经皮给药局部起效的半固体化学仿制药(如：软膏剂、乳膏剂、凝胶剂)的体外关键质量属性（IVRT/IVPT）的统一研究体系，内容涵盖IVRT/IVPT的方法开发、验证、数据分析与等效判定等关键内容，为局部起效化学仿制药的研发、变更及一致性评价提供全生命周期技术指导。

02基本原则

局部起效的半固体化学仿制药的研发过程（如处方工艺筛选、质量控制研究）参照IVRT/IVPT方法开发要求执行。

体外关键质量属性研究(如药学变更前后的质量一致性、仿制药与参比制剂的质量一致性)参照IVRT/IVPT方法验证、样品分析方法验证、正式测定与研究、数据统计分析与等效判定的要求执行。

03IVRT/IVPT方法开发要点

[backcolor=rgba(0, 0, 0, 0.1)]
[backcolor=rgba(0, 0, 0, 0.1)]

添加图片注释，不超过 140 字（可选）

04IVRT/IVPT方法验证要点

验证项目	IVRT（体外释放试验）	IVPT（体外透皮试验）
设备确证	测量扩散池孔口面积、测量接收室容积、膜下温度（32℃±1℃）稳定性、搅拌速率偏差≤±10%	测量扩散池孔口面积、测量接收室容积、皮肤表面温度（32℃±1℃）稳定性、搅拌速率偏差≤±10%
皮肤/膜确证	•确证方法：将膜置于32℃±1℃接收介质中孵化6小时，重复3次以上；同步进行无膜对照试验3次，排除非膜吸附的药物损失。   •验收标准：孵化前后等量取样接收介质，测定药物含量变化，药物回收率需达到100%±5%	评估角质层屏障的完整性。（所有供体皮肤应以一致的方式制备，并保持相对一致的厚度，应测量并报告研究中每个供体皮肤的厚度。）
接收介质取样确证	每个时间点对接收介质取样的准确性和精密度进行确认	每个时间点对接收介质取样的准确性和精密度进行确认
环境控制	研究期间，样品暴露环境的温湿度应尽量保持一致。建议将温度控制在 21℃±2℃、湿度控制在 50%RH±20%RH 之间。	研究期间，样品暴露环境的温湿度应尽量保持一致。建议将温度控制在 21℃±2℃、湿度控制在 50%RH±20%RH 之间。
渗透曲线/线性范围	累积释放量和时间的平方根作图，线性关系（r²≥0.97）	绘制通量曲线+累积渗透曲线，确认研究参数足以表征渗透曲线
精密度和重现性	•确证方法：基于各扩散池释放速率（斜率）计算批内精密度（同一批内）和批间重现性（不同批间） •验收标准：报告所有斜率的均值、标准差、变异系数（%CV），批内/批间%CV均≤15% •备注：建议至少进行三次独立的精密度和重现性试验	•确证方法：基于各扩散池在每个时间点的通量和累积渗透结果计算批内和批间差异。 •验收标准：报告批内/批间均值、标准差、变异系数（%CV），无明确阈值
剂量消耗	•确证方法：计算接收介质总累积释放量占上样药物总量的百分比 •验收标准：报告平均剂量消耗百分比，应≤30%，若＞30%须同时满足：①稳态释放持续②符合线性要求	•确证方法：计算接收介质总累积渗透量占上样药物总量的百分比 •验收标准：计算并报告平均剂量消耗百分比，无明确阈值
区分力	•选择性：对比不同浓度、辅料或工艺变更制剂的释放速率，释放速率差异具有统计学显著性 •灵敏度：平行测试参比制剂、高/低规格受试制剂，高规格释放速率显著高于、低规格显著低于参比制剂 •专属性： 绘制处方浓度-平均释放速率（斜率）线性关系图，线性回归 r²≥0.95	•选择性：平行测试参比制剂、受试制剂、差异制剂，说明药物的递送存在显著差异 •灵敏度：调整上样量/规格/维持时间，IVPT 方法能分别给出较高或较低通量分布曲线
耐用性	•确证方法：改变测试条件，如温度（±1℃）、上样量（±10%）、接收介质成分和pH值轻微变化、混合速率变化 •验收标准：每个耐用性测试条件下的平均斜率与“精密度和重现性”结果的平均斜率相比，误差在±15%范围	控制所有设备系统变量为标准设置，测试系统的性能，如一致，则认为该方法耐用性较好。

05IVRT/IVPT等效判定方法

分类	等效性判定
IVRT（体外释放试验）	•统计方法：采用非参数统计方法（如Mann-Whitney U 检验）计算受试制剂与参比制剂之间药物释放速率（斜率）比值的 90%置信区间 •接受标准： ①第一阶段：6个参比池 + 6个受试池，计算36个T/R斜率比值，排序后取第8位（下限）、第29位（上限），在75%~133.33%内； ②第二阶段：扩增至18个受试池+18个参比池，计算324个T/R比值，排序后取第110位（下限）、第215位（上限），在75%~133.33%内
IVPT（体外透皮试验）	•统计方法：SABE或ABE法 •接受标准： ①SABE法：T与R几何均值的点估计值落在预先设定的界值[0.8000, 1.2500]内，且满足下列条件②ABE法：对于每个IVPT检验终点，如果μT-μR的 90%置信区间在[0.8000, 1.2500]之间，可证明受试制剂与参比制剂等效。

参考文献：

【1】《局部起效化学仿制药体外释放（IVRT）与体外透皮（IVPT）研究技术指导原则（试行）》

声明：本文转载来源于公众号【注册圈】，文章版权归原作者所有，如若了解更多信息可自行前往查看。违规请版主删除。

更多资料请前往注册圈网站

注册圈 杭州几度数据技术有限公司

xqliu

学习了，谢谢提供分享。