上篇【耀文解读】综述|一文读懂：最新mRNA流感通用型疫苗研究汇总

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]导读：从1918年爆发西班牙大流感至今，流感疫苗研发已走过百年历史。与传统流感疫苗相比，基于mRNA 技术的流感疫苗具有显著优势，将编码每种流感病毒株抗原的mRNA汇集在一起，能够制造出多价通用型流感疫苗，能够解决编码疫苗抗原与流行病毒之间存在差异的问题，将会大大提升流感疫苗的保护效果。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]近年来，已有多项基于mRNA技术开发流感疫苗的报道，其中科研领域以宾夕法尼亚大学Drew Weissman课题组为代表，工业界以Moderna和上海生物制品研究所为主要代表。下文中，菌菌将以此为主题，分享流感病毒的特征、以及mRNA流感疫苗的代表性研究成果。

一、流感病毒简述1.1 流感流行病学

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]世界上有两个不同的流感好发季节。以北半球而言，约在每年11月至隔年3月期间；以南半球而言，约在每年6月至9月间。流感依流行之程度可分为世界大流行（pandemics）、地区流行（epidemics）、局部地方流行（localized outbreaks）以及零星病例（sporadic cases）。季节性流感是由甲型和乙型流感病毒引起的急性呼吸道感染疾病，流行于世界各地，疾病症状从轻微到严重，甚至可能致命。住院和死亡主要发生在幼儿、孕妇和老年人等高危人群中。据WHO报道，在世界范围内，每年流感流行预计会导致约 300万 至 500 万重症病例，以及约 29 万至 65 万例呼吸道死亡。

1.2 流感病毒分型及结构特征

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]对流感病毒分类和命名，疾控中心（CDC）做出了严格的规定。简而言之，甲型流感病毒可根据流感病毒表面的2种蛋白，即血凝素（H）和神经氨酸酶（N）划分亚型。当前甲型流感病毒共有 18 种不同的 H 亚型 (H1-H18) 和 11 种不同的 N 亚型 (N1-N11)。，经常在人群中传播的甲型流感病毒亚型包括 A/H1N1 和 A/H3N2。B型流感病毒不分为亚型，而是进一步分为两个谱系，即B/Yamagata和B/Victoria。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]流感病毒拥有几种高度保守的抗原，例如 HA 蛋白的茎结构域、M2 离子通道 (M2e) 的胞外域、核蛋白 (NP) 和基质蛋白 (MP)，作为广谱疫苗的潜在靶标而引起了人们的广泛关注。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]ŸNP是一种保守的内部抗原，是流感病毒感染期间细胞毒性T淋巴细胞（CTL）识别的主要靶标，已被证实介导针对异亚型流感病毒的交叉保护。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]ŸM2e 是 M2 的胞外 N 端结构域，在人类甲型流感病毒株中高度保守 ，介导的保护性免疫主要依赖于 Fcγ 介导的效应机制，例如 ADCC 。然而，为克服M2e的免疫原性较低，人们开始尝试将M2e结构域耦合载体、采用新型佐剂以及用高剂量多次免疫。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]Ÿ长α螺旋 (LAH) 结构域 (HA2 76-130aa) 是流感病毒HA 茎区域最保守的区域，也被探索作为广谱流感疫苗的靶标。针对茎的抗体通常具有广泛的交叉反应性，并且通常具有中和作用，并且还可以通过 Fcγ 介导的效应功能（ADCC)帮助消除受感染的细胞 。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]1.3 通用型流感疫苗开发现状

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]美国国立卫生研究院 (NIH) 指出，每年在流感季节开始之前，科学家必须预测未来几个月内哪些流感病毒株可能最常见，然后选择其中三到四种病毒株纳入到下一个季节性流感疫苗开发中。传统疫苗制造商需要时间来生产和分销疫苗，在此期间，病毒的主要毒株可能会以意想不到的方式发生变化。因此，流感疫苗漫长的研发生产过程与实际流行毒株之间的差异会极大削弱疫苗功效。根据 CDC 公布的数据，2005 年至 2022 年流感疫苗的平均功效仅为 40% 左右。因此，开发有效的通用型流感疫苗保护接种者免受多种流感毒株感染是预防流感疫情爆发更加有效的措施。

传统流感病毒疫苗触发的保护性抗体反应的主要抗原是血凝素（HA），它是一种病毒表面糖蛋白，对于病毒附着到呼吸道上皮至关重要。目前，科学家已经发现有18种已知的甲型流感 HA 亚型（H1 至 H18）和两种乙型流感 HA 亚型。季节性灭活流感疫苗包括三种（三价）或四种（四价）HA 亚型，可触发针对疫苗中所含 HA 亚型的主要毒株的特异性免疫反应。不幸的是，季节性疫苗对新的流感病毒亚型无法提供足够的免疫保护，因此不适合流感大流行的防范。然而，要想开发出一种预防所有 20 种 HA 亚型的疫苗面临着巨大的技术挑战。

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