我国药品申报的电子化进程

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前言

2017年6月我国药监部门加入ICH，2018年6月又当选为ICH管委会成员。此后，药监部门对于ICH指导原则的贯彻一直处于稳步推进中。
我国药品申报资料文档结构先后经历了“《药品注册管理办法（局令28号）》”附件、“化学药品新注册分类申报资料要求（试行）80号通告”等阶段。在加入ICH后，对于“ICH M2电子标准”的贯彻，即药品电子通用技术文档（eCTD）的实施，势在必行。在申报资料的传输方式上，由传输介质从纸质形式过渡到电子形式，最终实现eCTD格式的电子网关提交，也是其发展的必然规律。
近年来，我国正在加快药品申报的电子化进程，让我们梳理一下法规脉络。
01电子提交的法规脉络

1.1 2008年5月7日，CDE发布“关于通过中心网站提交药品注册申报资料电子文档的通知”

实施范围	1. 2007年10月1日之前已受理但尚未完成审评，且之前未进行过电子提交的注册申请； 2. 2007年10月1日之后已受理，但此前未进行过电子提交的注册申请。
提交形式	在CDE网站上传docx格式的文件
提交节点	本通知发布后，所有新受理的品种，及已受理未完成审评的品种
资料内容	质量标准、说明书、立题目的与依据、对主要研究结果的总结与评价、药学/药理毒理/临床综述资料等
用途	便于审评，提交审评工作的效率

在《药品注册管理办法（局令28号）》发布后，CDE启动了过渡期品种的集中审评工作。为了提高审评效率，CDE发布了该通知。直至今日，注册人员仍在按照该通知的要求，电子提交相关的资料。该通知的发布打开了我国药品申报电子提交的开端。

1.2 2017年11月30日，国家局发布“关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年第146号）”
该公告中提出：原料药、药用辅料和药包材企业在药审中心门户网站“申请人之窗”填写品种基本信息后，将登记资料以光盘形式提交至药审中心。
这是我国药监部门首次提出以光盘形式递交申报资料，并基于光盘资料进行受理和审评，适用范围是原料药、辅料和药包材。
1.3 2019年5月6日，CDE发布“关于提交药品注册检查检验用申报资料光盘的通知”

实施范围	1）2017年12月1日之后由国家局集中受理的、药审中心在审的新药上市注册申请（NDA）、仿制药上市注册申请（ANDA）、涉及技术转让、相关指导原则规定的重大变更的补充申请、包含临床试验研究数据的补充申请 2）2017年9月8日之后由国家局集中受理的、药审中心在审的一致性评价注册申请 3）其他注册申请如有需要，将另行通知申请人。
提交形式	光盘
提交节点	纸质申报资料受理后10日内提交光盘
资料内容	1. 全套申报资料 2. 受理通知书复印件及发补通知函复印件（如有） 3. 现场检查所需基本信息表（见附件1-5） 4. 保证光盘资料与注册申报资料一致性的承诺书
用途	供现场检查、检验使用

根据该通知的要求，应在受理后10日内提交光盘，主要目的是方便现场检查和检验，而非用于受理或审查。光盘中还要求提交附件1-5的表单，而这些表单在ICH M4全面落地后，被囊括进入模块一文件中，作为我国区域化的资料。
本次通知中首次要求提交全套申报资料，传输方式由网站上传改为光盘提交，虽资料目的不是用于审评，但它是近年来我国药品申报电子化进程中的重要节点。
1.4 2020年4月30日，CDE发布“公开征求《化学原料药受理审查指南（征求意见稿）》意见的通知”；2022年2月9日，CDE发布“关于再次公开征求《化学原料药受理审查指南（试行）（征求意见稿）》意见的通知”

实施范围	境内销售适用的原料药
提交形式	光盘
提交节点	受理时
资料内容	符合M4格式的全套申报资料
用途	用于受理及审评

“2017年第146号”公告中要求原辅包以光盘形式递交申报资料，本通知中的受理审查指南是对“2017年第146号”公告的落实。虽然至今尚未转正，但业界已经按照最新征求意见的受理审查指南，开展原料药的申报。
1.5 2022年1月29日，CDE发布“关于疫情期间调整受理工作方式及接收申报资料要求的通知”

实施范围	2022年2月7日起的药品新报申请、补充申请 （提交补充资料、稳定性研究资料不包括在内；按照《关于实施药品电子通用技术文档申报的公告（2021年第119号）》提交注册申请的，不适用于本通知要求。）
提交形式	光盘
提交节点	首先提交申报资料光盘（PDF格式），受理后5个工作日内提交纸质资料
资料内容	光盘中的资料内容要求，参见本通知附件1中的“药品注册申请电子文档结构”； 另外，还需要随光盘提交一份纸质承诺书（模板见本通知附件1中的“承诺书”）
用途	用于受理审查

为了控制日益增多的纸质资料邮包带来的疫情传播风险，CDE发布了该通知。虽然本次通告并非eCTD申报，但其首次提出了基于光盘资料进行受理审查的理念，也是我国药品申报电子化进程中的重要节点。
1.6 2022年11月30日，NMPA发布“关于实施药品注册申请电子申报的公告（2022年第110号）”；2022年12月2日，CDE发布“关于药品注册申请电子申报有关要求的通知”

实施范围	2023年1月1日起，国家药监局审评审批药品注册申请以及审评过程中补充资料等
提交形式	光盘
提交节点	直接提交申报资料光盘（为经过电子签章处理的PDF，且启动OCR）
资料内容	资料内容要求，参见本通知附件2中的“药品注册申请电子文档结构”
用途	用于受理、审评和审批

2022年11月4日，NMPA发布了“关于药品注册申请实施电子申报的公告（征求意见稿）”，提出了“全面无纸化”的概念，引起了业内的巨大反响。此后，RA们几乎都在研究如何申请和使用单位电子签章和法人电子签章，以满足电子申报的需要。紧接着，2022年11月23日，CDE举办了“药品注册申请电子申报线上培训”，目的是指导RA们如何进行电子申报，如何申领和使用电子签章。时隔一周，2022年11月30日，NMPA将以上征求意见稿转正，发布了“国家药监局关于实施药品注册申请电子申报的公告（2022年 第110号）”，但仅给出了框架意见，没有附实施细则。2天后，在2022年12月2日，CDE做出跟进，发布了“关于药品注册申请电子申报有关要求的通知”，包括了实施细则。从征求意见到转正实施，仅不到一个月的时间，也可见国家局实施电子化申报的紧迫程度和决心所在。
需要注意的是：1）本次通告的发出，目的是实现“全面无纸化”，申请人无需在基于光盘受理后提交纸质资料，当然eCTD申报则更加无需提交纸质资料；2）如果2023年1月有项目申报的话，必须在此之前办理好单位电子签章和法人电子签章；3）所提交的光盘资料即为用于审评审批的依据，因此光学字符识别（OCR）功能必须启用；4）如果涉及核查、通用名核准、OTC适宜性审核，需要再单独准备一套光盘；临床试验数据库资料也需要再单独准备一套光盘；5）作为过渡期政策，在实施电子申报前已提交药品注册申请且已受理的，审评过程中补充资料等仍采用纸质申报资料形式进行递交；6）化学原料药的资料也按照本次通知的要求，由以前的docx格式到现在的PDF格式，且必须采用电子签章；7）邮寄光盘后，不再需要提前一天16:00之前给CDE邮箱发邮件，转为在申请人之窗填写邮寄信息。
02药品电子通用技术文档（eCTD）提交的法规脉络

2.1 eCTD提交在实施过程中的相关征求意见稿

时间	文件名称	主要内容
2017.05.30	《药品电子通用技术文档结构（征求意见稿）》、《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则（征求意见稿）》	1.《药品电子通用技术文档结构（征求意见稿）》中给出了申报资料的目录和框架； 2.《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则（征求意见稿）》给出了模块二至模块五文件的技术要求，主要依据的是ICH的M4Q、M4S、M4E，并结合了国内“化学药品新注册分类申报资料要求（试行）80号通告”的要求。
2017.10.17	再次征求《药品电子通用技术文档结构》和《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则》意见	1. 再次征求意见的《药品电子通用技术文档结构》中，细化了文件的粒度，调整了模块一中部分文件的内容； 2. 再次征求意见的《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则》，与上一稿差别不大。
2019.03.01	公开征求《eCTD技术规范》和《eCTD验证标准》	附件中含eCTD技术规范（征求意见稿）、eCTD验证标准（征求意见稿）
2020.09.21	再次公开征求药品电子通用技术文档（eCTD）相关技术文件	附件中含eCTD技术规范（征求意见稿）、eCTD验证标准（征求意见稿）、eCTD申报指南（征求意见稿）及修订说明

2.2 2021年9月30日，NMPA正式发布“关于实施药品电子通用技术文档申报的公告（2021年第119号）”

实施范围	2021年12月29日起，化学药品注册分类1类、5.1类，以及治疗用生物制品1类和预防用生物制品1类的上市许可申请，可按照eCTD进行申报
提交形式	光盘
提交节点	首先提交eCTD申报资料光盘，受理后5个工作日内提交纸质资料
资料内容	光盘中为符合M4格式要求的全套申报资料
用途	用于受理及审评
对于纸质资料的要求	在eCTD注册申请新报资料受理后5个工作日内，提交纸质资料

在eCTD文档结构、技术规范、验证标准等多次征求意见后，NMPA终于在2021年9月30日正式发布了“关于实施药品电子通用技术文档申报的公告（2021年第119号）”，并很快在同年12月21日发布了eCTD验证软件及电子签章软件，以满足“2021年第119号公告”中实施日期（2021年12月29日）的需要。
然而，“2021年第119号公告”中的eCTD不是一个彻底的eCTD，主要体现在：1）提交范围仅包括“化学药品注册分类1类、5.1类，以及治疗用生物制品1类和预防用生物制品1类的上市许可申请”，且并未强制执行；2）提交介质为光盘，而非网关至网关传输；3）在eCTD光盘资料受理后，仍需要提交纸质资料。
2022年11月23日，CDE在“ICH M8：电子通用技术文档（eCTD）指导原则线上培训”中提到：目前已有少部分企业按照“2021年第119号公告”提交了eCTD资料，至于何时强制实施eCTD，要根据企业按照eCTD提交的响应程度等因素综合考虑决定。
从企业角度来说，如果采用eCTD申报，多数需要购买eCTD制作和发布的第三方服务，再加上eCTD并没有强制实施，因此目前积极性并不高。正如业内同行所说，如果CDE能对采用eCTD申报的企业一些优惠，如减少审评排队，那么企业采用eCTD申报的积极性也会大幅增加。
“2021年第119号公告”正式打开了我国eCTD实施的开端。

03总结

从以上电子化申报的法规脉络来看，我国药品申报的电子化正在稳步推进，并在近两年得以加速。一方面，NMPA于2017年6月加入ICH后，对于ICH指导原则的贯彻势在必行；另一方面，在当前疫情的影响下，CDE很多老师居家办公、企业的资料无法及时受理，也是近两年药品申报电子化进程加快的重要因素。药品申报电子化的最终目标是实现全面的eCTD格式的电子网关提交，让我们拭目以待吧。

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学习了，谢谢提供分享。

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