持续工艺确认操作规程

915_雨

为了交流学习，欢迎讨论。

持续工艺确认的目的：证明工艺受控。        从来都不是为了统计分析，回归本质，千万别把时间和难度都花在统计上，那些仅仅是工具。           
本来为了收费，想想算了。

本规程重意不重形，专业认可超20，附上文中涉及的另2个SOP。

1.目的：建立持续工艺确认操作规程，指导持续工艺确认工作。

2.范围：适用于公司工艺的持续工艺确认活动。

3.定义：

3.1 持续工艺确认（CPV）：在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。（2010 GMP附录 确认与验证 第二十七条）

4.职责：

4.1 培训职责：本文件编制人或审核人或批准人负责对公司持续工艺确认涉及部门负责人进行本规程的培训；各部门负责人对其部门人员进行本规程培训;

4.2 生产车间：负责按生产工艺规程进行生产操作，并按规定进行记录；

4.3 生产部：负责持续工艺确认发起,并安排实施工作；负责提供“工序人员变化”的资料；负责持续工艺确认中相关工艺控制限的制定；

4.4 质量部QC：负责提供方案中“OOT和OOS结果及处理策略”资料，负责对检验结果偏离目标值后的调查；负责配合确认方案提供其检验方法学验证，负责方案中检验工作及提供商业批的检验报告；

4.5 质量部QA：负责提供方案中“质量状况、异常报告、取样和测试策略、数据分析方案、可接受标准”的资料，负责方案中取样,负责审核验证方案、报告等。

4.6 工程部：负责提供方案“硬件变化、维修、维护、校验情况及评价”资料。

5.引用标准

5.1 《药品生产质量管理规范》(2010版)及附录《确认与验证》；

5.2 《药品GMP实施指南》2011；

5.3 PDA TR60 工艺验证指南；

6.流程图

6.1 《持续工艺确认流程图》FJ-YC-0014-01-01

7.内容

7.1 持续工艺确认的目的：确保工艺成功验证后，在日常商业生产过程中，保持工艺的验证（受控）状态。

不是所有的变化来源，都能在阶段1（工艺设计）和阶段2（工艺确认）中预计和确定，持续工艺的监控发现不可预期事件或趋势，可能提示工艺控制问题和/或工艺改进机会。

7.2 持续工艺确认内容要求（需要收集的数据资料，共十大方面要求）

7.2.1 质量状况

Ø  原辅料质量状况

包括供应商情况，购入物料批次，检验情况，特别注意不合格情况。

Ø  半成品、成品质量情况

质量标准的变化，质量指标CQA如水分、含量等的趋势。

Ø  工艺性能指标趋势

CPP如收膏比重做控制图、充填装量做过程能力。

7.2.2 异常报告

Ø  质量投诉

Ø  不良反应报告

Ø  偏差/CAPA

Ø  工艺偏离报告

Ø  产率差异等其他异常报告

7.2.3 硬件变化、维修、维护、校验情况及评价

Ø  厂房设施

Ø  公用系统

Ø  设备

Ø  仪器（校验情况）

7.2.4 不同职能部门的作用和职责

Ø  生产过程中各部门作用和职责

Ø  人员变化对工艺的影响（班次间一致性）

7.2.5 取样和测试策略

Ø  日常取样和测试情况

Ø  持续工艺确认附加的取样和测试情况

7.2.6 数据分析方法

Ø  持续工艺确认中对哪些数据，使用什么样的分析，有无预定的标准，是什么（如含量趋势使用PPK＞1.0）。

7.2.7 可接受标准（适当时）

Ø  日常监测可接受标准

Ø  持续工艺确认附加取样的可接受标准

日常监测多为取样做一次/二次检查，得出一个平均数值结果，这样单值不利于对相关参数进行统计分析，故对个别关键工序可能采取多点取样、检查，以满足统计分析要求，但这时的检查项目必须明确，如总混均匀性，在附加取样时，采用多点取样、检查水分的形式进行（因做含量耗时长且成本大）。

7.2.8 OOT 和OOS 结果及处理策略

Ø  持续确认期间，发生的OOT/OOS情况汇总及处理策略。

7.2.9 工艺或产品评审的触发

Ø  高层管理人员哪些情况需要立即对工艺或产品的一些重大问题进行评审

通常情况下，每年在年度回顾时定期进行评审；当发生重大偏差等严重性高的事件时也应进行工艺或产品评审。

Ø  生产、质量、药监部门沟通评审控制策略的法规符合性。

7.2.10持续工艺确认测试计划再评审时限

Ø  按每一阶段持续工艺确认中确定的CPP和/或CQA，做控制图或Cpk/Ppk，判断是否符合预定要求（工艺是否稳定、能力好坏、趋势好坏），以确定后续持续工艺确认的测试计划（是继续下一阶段，还是需重新制定限度参数等）。

7.3 建立控制限的参数选择

主要对关键工艺参数进行统计分析以制定控制限、CPK/PPK等。

工艺相关参数评估方法详见《工艺验证操作规程》SOP-YC-0009。

通常需要根据工序中参数性质进行选择。以我公司为例，主要对收膏开始至制剂结束的工序当中的一些关键工艺参数进行统计分析，如提取收膏比重，充填装量，成品水分等。数据统计分析方法详见《统计分析方法应用规程》SOP-YC-0015。

7.4 持续工艺确认实施批次

所有产品及批次均应纳入持续工艺确认。以下为批次数的示意图

7.5 方案及报告要求

以持续工艺确认相应内容，对应《确认与验证管理规程》SMP-YG-0001格式要求执行编写。

8.注意事项

N/A

9.EHS

N/A

10.附件

10.1 《持续工艺确认流程图》FJ-YC-0014-01-01

11.派生记录：

N/A

12.相关文件

12.1 《工艺验证操作规程》SOP-YC-0009。

12.2 《统计分析方法应用规程》SOP-YC-0015

13.变更/修订记录：

补充内容 (2019-1-23 11:44):
点击专业认可+点评讨论

→可私聊得  文中另两个sop  

补充内容 (2019-2-12 12:10):
统计分析方法应用规程    已经上线
https://www.ouryao.com/thread-468840-1-1.html

915_雨

angela4346 发表于 2019-1-29 10:15
感谢您的分享，我们公司目前真在建立GMP生产车间，各方面都还需要学习，对于持续工艺验证及回顾性验证一直 ...

没事，全国都在懵逼呢。

lllllyyyyy

终于看到靠谱的持续工艺确认的理解了，本质就是为了去发现前阶段未能识别的风险，通过质量工具进行改进，提高产品的批间一致性。
很多人推荐每一批进行一个比对（参考±3西格玛），意义不大，偶尔的偏离无法说明问题，更何谈改进措施，只有在阶段性的分析，当前的条件下，评价输入（物料属性。。。）和输出（质量属性）函数的关系，才是真正的持续确认

915_雨

持续工艺确认
其实是个动态控制策略，是个持续的循环，目标做到及时的常态控制
这就是为什么批次最多只到30-60的原因
可根据自己产品批数，建议1-2月就1论，
一旦1年才做一次，及时就根本谈不上

离不开公司的支持，若只走形式的话，怎么简单怎么来

首次做比较难，慢慢习惯就好

hljhy

谢谢分享

915_雨

看来，好东西不能放附件，因为很多人只下载，不回帖

我不要随便

我们公司的SOP规定对每批数据进行统计，像车间每年生产300批以上的情况有必要统计那么大的样本量吗？

915_雨

我不要随便 发表于 2019-1-23 11:15
我们公司的SOP规定对每批数据进行统计，像车间每年生产300批以上的情况有必要统计那么大的样本量吗？

持续→少量15批建立初步限度→扩展30-60批→全部   
以此逻辑进行后   可以替代   年度回顾中相应部分
做好前期表格，后续工序的  可进行动态控制，及时控制     目的最终回归到“数据指导生产控制”

若出发点   仅仅想回顾，不反馈指导生产，   那么持续工艺确认将流于形式，不做或随便做做就得了

数据量大更好，即使不正态，也能以大量数据进行百分位数法的统计计算，
大数据  比  变换数据进行的统计更准

manu00

回顾性验证？

915_雨

manu00 发表于 2019-1-23 11:28
回顾性验证？

时间长的叫回顾
及时、短时，并且要返回去指导生产   就叫 持续工艺确认

yongge

谢谢分享，学习学习！

yuanzhi780617

东西不错，感谢楼主

lhd000000

这买卖做得好

戴琳的玫瑰

谢谢分享！学习了！非常好！

syhorchid

谢谢分享

wsx

持续工艺确认就是在一定周期或批次的基础上对这一阶段的产品进行分析。可以依据分析结果延长或减少批次/时间，根据分析结果发起可能的工艺参数调整，是个持续的过程。这个应当没有一个通常的确认或验证的那种方案，而是一个文件化的SOP。然后依据SOP起草相应的数据收集和分析的方案。应当把持续工艺确认应用到每一批的产品生产过程中进行分析和控制，及时发现不良趋势。

915_雨

wsx 发表于 2019-1-23 12:40
持续工艺确认就是在一定周期或批次的基础上对这一阶段的产品进行分析。可以依据分析结果延长或减少批次/时 ...

对  那是终极目标
所有的验证   固定了都可以定成SOP及记录

夜色协奏曲

感谢分享，学习了

hhxx2018

我们这块做得不是很好，偷懒，每年做一次。
所谓怎么简单怎么来。

hhxx2018

915_雨 发表于 2019-1-23 11:37
时间长的叫回顾
及时、短时，并且要返回去指导生产   就叫 持续工艺确认

还真得和回顾性验证进行区别。
你提出的区别点在时间长短，这个值得讨论。

915_雨

hhxx2018 发表于 2019-1-23 13:43
还真得和回顾性验证进行区别。
你提出的区别点在时间长短，这个值得讨论。

1.不要和已经不存在的东西比，回顾性验证没了。
2.全部都要，并且够能看出工艺漂移批次数，管的是方向正不正。
3.及时，一年一次没法及时，不及时也别做了， 时间太长死无对证了。
时间长短只是个说法，其实就是找个阶段点，时间啊、批次数啊，无需纠结