求助GMP认证专业大佬

浮士德拉

刚经过一次认证，有个缺陷无法理解，请大佬帮忙解惑~


原料车间XXXX品种的工艺验证方案中，规定验证批量为1.6kg，实际验证成品批量1.9kg。该方案中只涉及得率范围要求，未对批量波动范围作要求。（附录2 原料药 第23条）


现在要进行整改了，有大佬见过这种问题的吗？


帮忙提点意见，因为我们目前几个品种的批量，文件和验证中都规定的是定值，现在是不是都要改成范围？怎么改合理？

山顶洞人

浮士德拉 发表于 2017-12-8 12:22
可能我们两边文件写法不一样，投料量有10%上下范围波动，批量就是批产量的意思，文件和验证里写的都是定 ...

无论原料还是制剂，要确定批的概念和范围，起始量应该是稳定的，一般不允许有10%浮动。
但制剂的工艺特性决定，理论产量和实际产量不会有太大出入，或者换成物料平衡，应该在100%，这是基于制剂工艺基本是物理结合方式。
原料工艺因为是化学结合，并且涉及反应步骤较多，因此最终产物会波动。但是出于工艺控制的要求，也是变相保证原料药质量。在固定的投料量前提下，最终产物的量应该在一个范围内，这个范围取决于对工艺的理解和控制，越准，表明工艺控制水平越高。理论上，如果能够将所有反应因素都理解透彻，并采取最优控制，最终产物应该也是一个精确值，所以根据实际会有一个范围在体现控制性和无法控制性的空间。

浮士德拉

亚ぁ瑟⒈ぁ 发表于 2017-12-8 10:05
成品批量肯定有范围的，原料药都在瞎搞

成品批量肯定有范围的

我不相信制剂产品的文件上，批量写个80000-90000支。

反正我这里制剂和原料批量都是定值，只有收率是范围

冷血无情

原料药不懂 跟中药提取一样 收率变化很大？将近20%的变量？

亚ぁ瑟⒈ぁ

成品批量肯定有范围的，原料药都在瞎搞

zysx01234

傻傻很可爱啊。

化药的批量与收率应该这些写，批量：XX.0~XX.0kg，收率：XX.0~XX.0%，比如102.5-110.0kg,86.5-92.5%.

先不说你的批量小的可怜，同时你根本没有把工艺研究清楚，批量范围不知，理论收率范围不知，另外可能还涉及工艺稳定性不够的问题，1.6kg与1.9kg差0.3kg啊，0.3/1.6*100%=18.75%这个百分比差距还是很可怕的，如果把批量放大到100kg级的话，差距只会更大，到时候你的定批量160kg而实际生产190kg，请问你作何解释

快活王

冷血无情 发表于 2017-12-8 09:50
原料药不懂 跟中药提取一样 收率变化很大？将近20%的变量？

原料药的收率范围确实不小，但是一般达不到20%，他这个应该是小品种，批次量太小了，而且是刚开始验证，估计才出现这么大的波动，随着生产批次的增多和人员不断的熟悉，收率应该会越来越稳定。

飞凌大圣

有几个疑问需要确定下：
1、新品种还是老品种，第几次GMP认证？
2、验证批量为1.6kg，实际生产记录中最后的批量是多少，有多大范围的差异？
3、老品种的话历史批量数据是咋样的，别告诉我说每次都是1.6kg哈。
4、现在具体分析下你的批量问题：1.9kg的批量跟你验证时1.6kg的批量有一定差异，但是在120%范围内，可以接受的，但是你的编的验证报告把你害死了，如果有历史数据的话，历史数据也不可信，最终导致检查员给你落的这一条。
可以考虑这么做：重新做验证，批量范围待定，根据今后生产的批量累加数据来最终确定批量范围，不然还真不还整改的。

以上意见仅供参考，具体问题应该具体分析的。

雨下晴阳

工艺验证期间，应对关键工艺参数进行监控。投料批量的大小、批量波动本身就是与质量有关联的参数。
原料药投料批量一般是规定成一个范围，这个范围根据你们自己的设备产能来定，并进行相关的风险评估及相应的验证，不是随便定的。
一般原料药都是固定线，比如反应釜你投料量必须满足最高或者最低量才能正常生产，3000L的罐你不可能投料量,3500L或200L，这就是你选择合理变动的范围。
附录2 原料药  第二十七条（三）准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定投料量合理变动的范围。

雨下晴阳

雨下晴阳 发表于 2017-12-8 10:20
工艺验证期间，应对关键工艺参数进行监控。投料批量的大小、批量波动本身就是与质量有关联的参数。
原料药 ...

投料、收率之类的都定成一个范围就好了

山顶洞人

快活王 发表于 2017-12-8 10:15
原料药的收率范围确实不小，但是一般达不到20%，他这个应该是小品种，批次量太小了，而且是刚开始验证， ...

这个回答差不多靠谱，但是很怀疑楼主搞混了批量和产量的定义。毕竟原料药和制剂不太一样。制剂需要设定批量，并最终不允许太大误差；原料药么，也需要有设定批量，但那个是用来约束初始投料的，最终的产量确实波动较大，波动大小，基于对工艺的理解和控制。
这个缺陷说白了，是楼主自己给自己做了个文字陷阱，勒死了自己。
这个整改，说白了，就按检查员说的，开始根据理论（投料量定量的前提）计算规定批量范围，然后根据实际结果修正，得出最终结论--批量范围。并在后续生产中继续积累数据，动态修正，但是这个修正要排除工艺失控的因素。

浮士德拉

dcgxy1205 发表于 2017-12-8 10:18
有几个疑问需要确定下：
1、新品种还是老品种，第几次GMP认证？
2、验证批量为1.6kg，实际生产记录中最后 ...

1.一个小品种，不算老，每年生产1-2批，今年第二次GMP认证
2.因为检查期间工艺验证只做了一批，所以专家看到的该验证批次实际批产量1.9kg
3.历史数据1.6xxkg-1.9xxkg都有，五年来就生产十几个批次，因为数据较少批量高低变化没有明确的趋势或曲线。
4.现在就在纠结这个批量范围的问题了，因为公司品种不少，是不是需要个个都加批量范围？加的话怎么定范围，是根据收率范围计算吗？

浮士德拉

山顶洞人 发表于 2017-12-8 11:31
这个回答差不多靠谱，但是很怀疑楼主搞混了批量和产量的定义。毕竟原料药和制剂不太一样。制剂需要设定批 ...

可能我们两边文件写法不一样，投料量有10%上下范围波动，批量就是批产量的意思，文件和验证里写的都是定值，收率肯定是范围没有问题。   最后你说的批量约束初始投料是什么意思没看懂？

浮士德拉

雨下晴阳 发表于 2017-12-8 10:20
工艺验证期间，应对关键工艺参数进行监控。投料批量的大小、批量波动本身就是与质量有关联的参数。
原料药 ...

投料量有范围，但是我这批量的意思是批产量。与您理解的不一样

蒲公英帐号

前来学习一下

君小海

学习了，出现了好几个大佬，不懂原料药

飞凌大圣

山顶洞人 发表于 2017-12-8 11:31
这个回答差不多靠谱，但是很怀疑楼主搞混了批量和产量的定义。毕竟原料药和制剂不太一样。制剂需要设定批 ...

这个说法比较靠谱，楼主好好参考一下！

番茄炒蛋

前面有人说靠谱的回答并没有那么靠谱，若是工艺和操作不成熟那就先别验证，先放大练够了再做工艺验证；要不，你的收率就要波动范围大，1.6X～1.9X的产量范围，大概20%的收率波动，只是说产品批量小要说服别人工艺成熟也有难度。
企业的批量定义我认为是可以再商榷的，投料起始量应当是稳定的，根据起始量计算理论的产量这个才更合乎批量的定义，1.6X～1.9X的产量范围，那您的批量应该是2.0kg以上。

Dragon三

实施生产批量大于工艺验证批量，肯定不符合。 按照GMP要求，工艺验证批量≥实际生产批量。

吴从武

原料药不懂 跟中药提取一样 收率变化很大？将近20%的变量？