这不是我要的变更 ——评国家局变更指南正式版（原创）

hongwei2000

仅仅半年多一点的时间，国家局就出台正式文本，效率也是杠杠地了，但整体看一下，心中还是有点疑虑，这还不是我要的变更。基于以下几点，我觉得还有必要说一下个人观点：

1、  指南发布通告中说“对本指导原则中未涉及的变更事项，仍按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》开展变更研究。”那么我就想问了，2017版相对于2008版是升级还是补丁？无论如何都不应该两者同时存在吧，以质量管理文件来说，不应该在两个同时都在有效期内的文件，描述的标题是一样的而内容却不同吧；药典升级也不能同一内容有两版药典同时执行吧；药品管理法、GSP修正也是从修正后直接使用修正后而不是修正前的吧。那么为什么偏偏这个指南会留下两个版本，而不是直接修正？

2、  指南研究工作的基本原则中说“...原料药和制剂是否符合中国药典/国际主流药典以及相关技术指导原则，制剂与参比样品质量是否一致、临床是否等效。”做一次变更，哪怕是微小变更，还要跟重新注册个新产品一样，要去对比国际各国药典，那谁还敢去变更，谁还敢去报变更？是设置障碍不希望企业申报，还是另有原因？如果真想去跟国际“接轨”，药典委做什么去了，完全可以在药典升级时去搞定，药典升级时搞平衡，等变更时又来说接轨，这是什么道理？

3、  对比样品没有明确，是原研还是注册样品。注册样品恐怕只有数据，没有样品了。

4、  等同性研究，提到了与变更前产品对比，那么如果之前已经有了多次变更，那与变更前产品进行对比意义还大吗？如同一致性评价一样道理，A参比的是B、B参比的是C….最后A还能与原研（原注册）的W一致吗？

5、  API工艺变更影响制剂性能研究，首先还是要考虑制剂的类型，液体制剂的要求明显不同于固体制剂。

6、  看来API申报资料中CPP的选取要慎重了，不要什么参数都列成CPP，以前是给人看的，以后要作为重大变更了！

7、  起始原料质量标准以后也要注意了，不要使用供应商标准，否则以后变更就是个麻烦事，因为每个供应商的标准大多都是不同的，使用供应商标准，就意味着变更起始物料供应商（哪怕是合成工艺是一致的），也可能因为质量标准不同（例如新物料氯化物标准更宽）而变成II类变更。

8、  放宽试剂、溶剂标准被列为II类变更是不是有些不合适，尤其是非最终步骤。例如，合成最后一步工艺中使用了甲醇，把甲醇中乙醇的含量限度放宽，是由于最后重结晶溶剂为乙醇，那么此时的变更为II类是否有些过了。这种变更考虑更多的还应该是对产品质量的影响，如果变更带来的影响，明显可以被后续工艺解决，这就不应该是一个较重大的变更。

9、  辅料的变更，还是没有“逃离”质量标准的侵扰。要知道，一个辅料的标准，包括定性部分（例如外观和鉴别）、安全性部分（例如杂质含量）、功能性部分（例如粒度、黏度、甲氧基化等）、定量部分（例如含量），其中对于制剂产品质量起主要作用的是功能性部分，而其他非功能性部分哪怕是含量（例如10版药典微晶纤维素）都不是关键的，如果说两家供应商仅仅因为非功能性的质量标准的微小差异，而将变更该辅料供应商列为II类变更是否合适？

10、           过分强调质量标准，反可能忽略了一个重大辅料的变更，就是明胶空心胶囊，这个辅料国内所有供应商的标准都是中国药典，看起来是一致的，但各个厂家的处方却有非常大的差异，即使是同一厂家不同规格、不同颜色、不同客户的处方都可能是不同的，那么这种“变更供应商”怎么算？要知道，不同处方的胶囊壳对有些产品的释放和稳定性甚至杂质，都可能有较大的影响（我们曾经在胶囊壳变更筛选上做了非常多的稳定性研究）。当然，某种程度上说，预混合包衣粉也存在同样的问题。

11、           还有一个应该算是历史遗留问题，即处方工艺中，加入的黏合剂的量为“适量”，可能批间差异都已经超过了微小变更，与初始注册工艺的差别更是谁也不清楚了。

12、           设备变更，只是简单地按照设计原理的不同，而列为II类变更是否合适，这种变更的级别还应该考虑不同原理的设备是否对相关工序产生影响才对。例如总混机由三维改为BIN，对于干粉直压可能有很大的影响，但对于混合压批微丸则影响很小。胶囊填充机也是一样的道理。

13、           品种概述中，我一个变更，顶多了解一下原研的上市情况即可，我有必要去调研其他公司产品的上市情况吗，尤其是有些老品种，有上百个批准文号，国外药典的情况，更应该是药典委去关注的内容，对于企业来说，了解更好，不了解也不是什么大问题，更不是职责。口服固体制剂中更是要求适应症，哪不成我还要找到不同生产厂家的说明书去对比？要知道，由于专利等原因，各厂家的适用症可能是会有差异的。而且变更本身就是不允许跟适用症相关的（相关的要进行注册申请而不是补充申请），提供这些意义何在？

14、           反倒是变更历史没有要求是个遗憾。

15、           例如我一个品种上市都20年了，你还问我立题合理性有什么意义？难道说按照现在的观点，我当年片剂简单改剂型批准的胶囊剂，会因为“合理性”原因，不变更还则摆了，变更就把产品给毙了？

16、           风险评估之范例“…终产品的晶型、粒度、杂质谱类型皆发生了显著变化，对药品质量有显著性影响，风险较高…”，“发生了”这个词在评估中使用不合适吧，应该使用“可能会发生”这样的词，再根据可能性、严重性（对制剂的影响）进行评估，是否需要控制，以及怎样控制。

17、           “重点对有关物质、残留溶剂、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，决定是否需要进行方法学验证。”这个还是比较赞赏的，毕竟不像原因某局，什么变更都要做方法验证。

18、           稳定性没有强制必须，而是根据影响程度和化合物稳定性来决定是否做稳定性，这是进步，但仍没有明确，这在具体操作层面就会遇到麻烦，早些年监管总是说，不明确规定，企业做什么样的都有；但现在往往是企业明白怎么做，监管反倒是怎么理解的都有。

胜利者

同意

四叶花

楼主提的问题尖锐而深刻，有水平！

七夜小小

当年医药局，卫生局，注册部，药典委沟通不是那么顺利，你懂得。。。但是呢，历史遗留问题太多了，感觉CFDA既想与国际接轨，又没法一刀爽快的下去，就如12年开始搞一致性评价，搞到现在各家企业如何心里都有数，倒是上市许可人制度个人觉得是迈出一个比较好的步子。。。变更，看了之后，只能呵呵，咨询问题永远都是模棱两可，检查的时候又是一套。。。哥，你分析的挺好！！！

syhorchid

政策出台，不仅要考虑形势的需要，还要顾及到科学性、合理性和可操作性。

风落天涯

分析的很到位，解释也很尖锐，可以实际操作起来，那就只能呵呵了。

xqliu

不错