【原创】硝酸异山梨酯片原研处方工艺分析

毒手药王

【原创】硝酸异山梨酯片原研处方工艺分析
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1.概述
硝酸异山梨酯1946年在瑞典首次上市，用于冠心病的长期治疗；心绞痛的预防；心肌梗死后持续心绞痛的治疗；与洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭；肺动脉高压的治疗。硝酸异山梨酯（ISDN）主要药理作用是松弛血管平滑肌。ISDN在体内代谢生成单硝酸异山梨酯（ISMN），后者释放一氧化氮（NO），NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸（cGMP）增多，从而松弛血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张，对静脉的扩张作用更强。静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压和和肺毛细血管楔嵌压（前负荷）减低。动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压（后负荷）减低。冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多。
原料药性质
解离常数：不带有解离基团。
在各溶出介质中的溶解度(37℃)：
pH1.2：1.2mg/ml pH4.0：1.2mg/ml
pH6.8：1.2mg/ml 水：1.2mg/ml
在各溶出介质中的稳定性：
水：未测定。
在各pH值溶出介质中：在pH1.2、pH4.0、pH6.8溶出介质和水中、室温/30小时稳定。
光：未测定。


BCS分类：Ⅲ类

2.上市情况

国内硝酸异山梨酯片共有70个文号，有两种规格5mg和10mg。
无进口药品上市。
无进口本地化产品上市。

目前仍在欧盟、美国等多个国家销售。


   
3.原研情况
硝酸异山梨酯片FDA有2个参比制剂。


（1）：PAP PHARM 公司的硝酸异山梨酯片有4个规格，5mg、10mg、20mg和30mg，30mg为参比制剂



（2）VALEANT PHARMS NORTH 公司的硝酸异山梨酯片有5个规格，5mg、10mg、20mg、30mg和40mg，40mg为参比制剂。10mg、20mg和30mg退市。
PAP PHARM公司目前有5mg、10mg、20mg和30mg在售，VALEANT PHARMS NORTH公司只有5mg和40mg在售，国内只有5mg、10mg两种规格。建议选择PAP PHARM公司的硝酸异山梨酯片作为国内参比制剂，BE选择大规格进行，小规格申请豁免。

   
4.处方工艺分析

原研制剂处方
规格：5mg
片芯辅料：乳糖，微晶纤维素和硬脂酸镁，还包含FD＆C红色40。


规格：40mg
片芯辅料：乳糖，微晶纤维素和硬脂酸镁，还包含D＆C黄色10，FD＆C蓝色1，和FD＆C黄色6。

制剂工艺为粉末直接压片。由于两个规格的处方中添加了不同种类的色素。采用常规辅料和生产技术制备的普通口服固体制剂，建立体内外相关性较为困难。
国内口崩片采用直接压片制备。

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