关于无菌注射剂热原不合格的馊主意！！

石头968

无菌注射剂的热原控制浅谈

一、除热原的几种常见方法

1、活性炭吸附:

配液时采用0.1%—0.3%活性炭煮沸，个别品种0.5%，可以有效去除热原，并有助滤、脱色作用，但是活性炭会带来潜在的污染风险，有时候会吸附有效成分，欧美国家在制剂生产中已经没有使用活性炭作为去除热原的手段，我们接触的欧美国家的一些专家，也都不明白活性炭除热原的意义。我们国家因为开始API质量普遍低下，热原往往不合格，所以才衍生出活性炭除热源的生产工艺，随着API的质量普遍提高，个人建议可以逐步淘汰活性炭除热源工艺。

2、酸碱法、超滤法、离子交换、微波法：

这几种方法在制剂生产中一般应用较复杂且不适用，所以很少使用，不再赘述。

3、干热灭菌：

高温可以去除热源，一般干热灭菌柜250℃30Min用于器具灭菌、320℃-350℃5Min用于隧道烘箱对玻璃瓶灭菌。但是，湿热灭菌，对于热源的去除效果不彻底，主要是内毒素不能完全去除。热源包括三个种类，内毒素是热源的一种，但是内毒素代表了热源的水平，所以一般以检测内毒素来衡量热源的大小。GMP无菌附录推荐：对于器具工具内包材等能够用干热灭菌的，就一定不要用湿热灭菌，最终产品能够进行湿热灭菌的就一定不要用过滤除菌，过滤除菌在所有灭菌方法中风险最大。

二、注射剂热源的过程控制：

1、原辅料的热源控制，主要是API，用于生产注射剂的API，法规有明确的控制热源要求，要检测细菌内毒素，所以，在API生产中，一定要相对严格地控制热源，对于用来生产非最终灭菌产品的API，如果可以采用配液灌装前过滤除菌的，不要求API无菌，如果是用来生产粉剂分装的无菌粉针，其API应为无菌API，生产环境条件与非最终灭菌的制剂一样。

2、生产工艺用水一定要采用注射用水，注射用水有严格的热源控制指标。

3、直接接触药品的内包材的最后一道洗瓶水必须使用合格的注射用水，一是控制微粒，二是冲洗瓶内外的部分热源。

4、直接接触药品的内包材（玻璃瓶）的灭菌必须使用干热隧道灭菌烘箱，灭菌必须等效于250度30分钟，有的资料要求250度45分钟，请大家查证。

5、直接接触药品的小型容器具、工具，可以采用干热灭菌烘箱，同上。

6、胶塞铝盖等可以湿热灭菌。

7、设备、管道可以使用低内毒素的注射用水冲洗掉部分热源，也可以使用酸、碱清洗破坏热源，在线SIP使用纯蒸汽热压灭菌，可以杀灭细菌，从而控制热源的产生，也可以巴氏消毒，降低微生物水平，间接控制热源。

8、CIP验证时，清洗水可以检查内毒素限度。

9、一般情况下，无菌注射剂生产的热原控制主要是生产过程控制，生产过程的全方位控制是控制热源的最有效手段，不要寄希望于某一种万能的方法。

10、污染要从源头控制，而不是发生了污染再去去除污染，这样的亡羊补牢也有可能悔之晚矣。

非最终灭菌产品，如果检测热源不合格，那么你就去“死”吧，没有后悔药了，整批报废是必然的，拿回去返工，重新去除热源，总之成品是不可逆转了的。

最终灭菌产品，如果检测热源不合格，问了几个老外，也没听说好办法，整批报废就可以了。

三、几贴后悔药（如果最终产品检测热源不合格怎么办呢？)

最终灭菌产品呢，如果内毒素不合格，偷偷告诉你以下方法：

1、二次灭菌：热稳定性药物，可以原温度再灭菌一次，或者提高温度、延长灭菌时间再灭菌一次。

2、对于热敏性药物，可以采用流动蒸汽灭菌100度40分钟，对于不能耐受流动蒸汽再灭菌的，按照非最终灭菌处理，报废、返工，或者销毁。

3、注意：二次灭菌温度与时间的选择，需要你自己去确定，不能使药物分解，也不能使药物的稳定性受到影响，这些你就验证去吧。

3、偷偷的二次灭菌，不要记入批生产记录，违法一次，看看效果。

4、对于热敏性的药品，还可以冷放24小时以后再二次灭菌，效果更佳，谁用谁知道！

5、以上纯属馊主意，出了问题本人概不负责！！！

半夜三更写成此稿，错别字在所难免，希望大家见谅！

岁寒三友

二次灭菌对药物稳定性肯定有影响

脸妖

我们文件规定是干热250度一小时
那个250度45分钟是05药典？

是是而非

的确是馊主意{:soso_e112:}

轰天乌驹

相当的馊主意

lanyaoa

路过，围观，事不关己，高高挂起

LLL-蓬莱

二次灭菌，及不可取！我做过试验，没有合格的时候！

bbcsz

看看，长长见识！

困惑

真的是馊主意

石头968

13868895693 发表于 2012-4-24 06:56
二次灭菌对药物稳定性肯定有影响

肯定一切是错的
要具体情况具体分析
要验证
很多品种根本不怕高温灭菌，这是绝对的
允许返工

石头968

脸妖 发表于 2012-4-24 07:02
我们文件规定是干热250度一小时
那个250度45分钟是05药典？

具体温度时间请自己考证
回头你发在这里，供大家参考

石头968

轰天乌驹 发表于 2012-4-24 08:14
相当的馊主意

二次灭菌有诸多文献记载，可以降低内毒素3个点
请验证
请全检产品
请做稳定性试验

石头968

liguangda123 发表于 2012-4-24 08:22
二次灭菌，及不可取！我做过试验，没有合格的时候！

你的品种不适合
全世界品种多的多的多的多

四叶花

过度灭菌法还真的很少碰到不合格的结果！热原还是要认真考虑下过滤器滤芯的问题，是不是本身含有内毒素（因清洗或灭菌不彻底）或过载？

阿旺

试过，效果不好，风险太大

石头968

zhaohezuo 发表于 2012-4-24 09:26
石头你后面的注意有点馊，呵呵，制剂是不可以的

是不可以，一般只能报废了
但是有人非要问我最终产品内毒素不合格怎么处理
我就告诉他了呀
这个二次灭菌或过度灭菌是有很多研究文献的
因品种而异
不要否定一切

daodaogougou

学习了，说得很好！

鼠尾草

真是个馊主意

石头968

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boheli1204

路过