【原创】清洁验证之半数致死量限度计算（APIC VS TR 29）

冷血无情

清洁验证之半数致死量限度计算之APIC  VS  TR 29

清洁验证，活性残留限度的算法，一直是清洁验证的焦点，因近日一位蒲友的活性残留计算方式，引出了本文的半数致死量算法大讨论。

首先，其他算法不与讨论。（千分之一治疗量，10ppm，日暴露量等不在此文讨论，可以回复讨论。TOC啥的别在本帖回复，我不会算）然后，具体内容请参考TR29（第5章限度计算，毒理方面是第二组）与APIC清洁验证指南（2014朱版主翻译版，感谢朱版主，4.2.3项下），现将各自文献中的合体版限度汇总如下：

TR29版：MAC=（LD50*BW*MBS）/（MF1*MF2*LDD），其中，BW为体重，MBS为B产品批量，MF1,MF2为毒理学参数，TR29给出的建议是综合因子不超过1000（52-53页），LDD为B产品最大日剂量；

APIC版：MAC=（LD50*BW*MBS）/（2000*SF*TDD），分子一致，分母为2个安全系数，一为2000，一为SF，其中，SF根据给药途径不同细分为如下标准（如果不愿意看那么长的文章的话）：10-100适用于局部给药；100-1000适用于口服给药（此处建议了口固API建议值200）；1000-10000为注射给药；TDD为B产品的标准日治疗剂量。

好了，汇总贴到此为止，下面是发现二者存在一个相对原则性的分歧后（APIC为双重安全系数，TR29为单安全系数，且APIC系数大概较TR29严格约千倍）联系朱版后的聊天记录，仅供大家参考：

冷血无情（以下简称冷）：（前文有一张截图，就是APIC上存在两个因子的位置）这是您14年翻译的APIC，感觉是存在两个安全系数的；然后TR29是MF1,MF2等，然后下面的翻译是累积因子建议不超过1000；对了，还有一点是，APIC里，换批前后产品用的均为标准日剂量，个人感觉不妥的。

Julia（以下简称朱）：这个系数两者间的确有差异。

冷：恩，朱版更倾向于哪个呢；因为上午有人发了个限度算法，发现除了两个系数，然后才注意到APIC是两个系数；个人感觉，弄到最后，半数致死和千分之一是类似的，只不过一个是多少量可能有疗效，一个是多少量可能有副作用，感觉系数也应该是类似的。

朱：前面这个2000只是说是经验常数，没有更多资料来评估。

冷：恩。

朱：如果是原料药，个人更倾向于APIC。

冷：就是比TR29还要再严格1000-2000倍是吧。

朱：因为原料药生产线的残留是纯的活性成分，安全因子高一些是需要的；是的。

冷：恩，是的，好的，谢谢朱版~

朱：换批前后都是日标准剂量，这个我也看到了，觉得确实是他们后面应该改进的一个点；他这个公式大概让制剂线更容易套用；其中的误差由安全因子来吸收了。

冷：恩，除了指南上的那个千分之一的来源，用药的安全因子的确应该根据给药剂型给与不同的考虑。

朱：否则就像你说的，如果剂量相近，计算结果其实就是千分之一的概念；然后没有考虑毒性副作用因素；是的。

冷/朱：（后续为一些国民的感谢语与回语）。。。。。。

总结：

1、关于毒性数据怎么用，作为附录最新要求的内容，在日暴露量查找困难的情况下，可以考虑仅使用半数致死量进行限度计算，尽量避免检查老师对此提出缺陷，当然，不可能完全回避，可能有的老师（比如MHRA，会更关心暴露量的问题）；

2、限度计算过程中，如果不是特别严格，个人还是认为不必过于严格的区分二者关系，在检查老师多为耳濡目染千分之一，千分之一，千分之一的情况下，拿出TR29，指出安全因子为1000也是很容易接受的；

3、如果是API企业（至少体系独立），可以考虑使用APIC的方式，毕竟，就像朱版主所言，API，设备残留全是API，更为严格些，相对较好，能够更好的防止各类杂质的残留；

4、关于LDD还是TDD，当然选择LDD，毕竟我们的目的是尽量防止污染的，尽量将限度缩小，对于我们的产品来说，是更加安全的；

5、不要担心毒性数据最后很严格，通常大家的产品都是没事儿的，这个限度很宽松，像有的产品可以在设备上残留几千克甚至几十千克都是很正常的，只不过是残留限度的一种比较方式而已，大家尽管放心；

6、如果，一旦，你的产品是毒性较大的，清洁确认效果也不好，那么，还是老老实实的专线生产吧；

7、清洁验证做完以后，日常清洁还是要老老实实的好好做，这不，最近好像至少两次因为残留被搞掉的了，一个是之前测出对乙酰氨基酚的，一个是近期在是食品中测出多种药品的，其中，对乙酰又中奖了，虽然不知道抽检是怎么测出来的，但是是不是感觉到明显的杂质峰，然后定位出来的呢？不懂检验，这才是真正的瞎猜，吼吼~

8、APIC中对于不同给药剂型的安全因子考虑，个人认为是很有意义的，不过大家似乎都是为了省事，规避了这个，或者，也不知道有这个，统一使用的千分之一了而已，特事特办，区别对待，如果检查员们也认可，那么这个清洁验证限度的计算也将更加科学，当然，在“科学”的定义不那么完善的情况下，一刀切，也不错；

恩，没有9了，欢迎讨论~

哦，忘记了，再次感谢朱版主~

冷血无情

zxy1205 发表于 2016-10-8 13:01
所有计算方法中的批量是指每批产出的目标产物的批量还是投料量，我们如常说批量的时候都是指投料量，所以有 ...

批量因公式而异，批量，批重量，API的重量，在不同的公式中都是可能正确的，前提是，带着单位去处理公式，抛开单位本身的公式本就是一个错误公式

syhorchid

谢谢分享

欣然一笑

分析的很到位，我的清洁验证思路希望大神指教，多给点意见。。。
我的原料药清洁验证主要步骤是：
1：目测检测：设备干燥，无可见异物
2：最终淋洗水检测（只做PH、TOC定性检测，参考纯化水标准，例如：PH6.5-8.5,TOC≤0.5mg/L，这一步主要是对清洁剂残留的确认，因为我这边清洁剂只有0.1%HCl、1%NaOH、乙醇、纯化水）
3：主药残留量检测：千分之一和10ppm计算，取最小值（利用擦拭取样，通过UV检测），例如生产经历中间体1，中间体2，API粗品，API精制四步，我一般只从API粗品的工艺步骤开始检测残留量，中间体部分通过风险   评估只做目测和冲洗水的检测
4：洁净区设备增加微生物限度的检测。
取样回收率，设备内表面积计算过程、擦拭取样位置风险评估都是作为附件附在方案后的

请问这样做 有哪些需要改进的，望大神指导一二，非常感谢~~~

wsx

仅作者可见，还讨论个啥。

冷总总结的非常全面，还有就某个化合物LD50值在不同种属的动物中是不同的，甚至相差几百上千倍，同种属不同性别也会差别很大，那么在实际使用时参考哪个动物种属的数据更合理？

cph2345

感觉清洁验证做的有点过了，当我们过分关注残留的时候，是不是多数的不良反应都与这个残留有关呢？好像杂质的限度一般定的是0.1%。

wsx

wsx 发表于 2016-7-1 08:15
仅作者可见，还讨论个啥。

冷总总结的非常全面，还有就某个化合物LD50值在不同种属的动物中是不同的，甚 ...

能否设置成仅作者可见呢。

山猫

谢谢分享

冷血无情

欣然一笑 发表于 2016-6-30 19:44
分析的很到位，我的清洁验证思路希望大神指教，多给点意见。。。
我的原料药清洁验证主要步骤是：
1：目 ...

1、忘了，应该把API和注射剂踢出去，没做过，不了解；
2、很遗憾，昨天第一次玩回帖可见，结果玩废了；
3、目测，这个没问题，不过，可以考虑加个照片，或者目测的重点部位，这是某次认证检查官给出的建议
4、最终淋洗水，GMP指南的说法是针对某些不方便取样的位置，可以采用淋洗的方式，TR29 和APIC我也只重点看了下限度算法，其他地方也没细看，您可以看一下；
5、关于API的算法，我的确不了解，抱歉，看看有没有后面人能够帮您解答的；
6、洁净区做微生物限度，没什么问题，当然，是在消毒结束之后，而且，建议先取微生物样品，然后取活性残留样品，尽量避免污染；
7、清洁验证，风评，严格意义来说分两个大块，一是这么多产品共线，选择哪个产品进行验证，二是选好了这个产品，限度多少，检验哪些点，哪些地方只要目检看看就行了，比如，设备外表面？

冷血无情

wsx 发表于 2016-7-1 08:15
仅作者可见，还讨论个啥。

冷总总结的非常全面，还有就某个化合物LD50值在不同种属的动物中是不同的，甚 ...

已经委托楼版主改过来了，现在大家可以看到别人回帖了，抱歉，第一次玩回帖，结果玩残了~
我感觉，这种情况下一选剂型，如果有多种剂型，先选择最合适的剂型，然后选择最严格的动物，一旦某些药物被宠物们吃了，感觉不太好的样纸其实主要还是一个安全性，其实，对老百姓来说，这些限度怎么算，按照什么算，影响相对都不大，重点是平时清洁到位，能够跟验证一个水平，能够很好的重现

冷血无情

cph2345 发表于 2016-7-1 08:27
感觉清洁验证做的有点过了，当我们过分关注残留的时候，是不是多数的不良反应都与这个残留有关呢？好像杂质 ...

可能，有点过了，所以我感觉，做验证也好，确认也罢，都是自己心里有个数儿，否则，做再好，实际不这么做，照样能被检出来，对特殊体质的人，照样有影响

swylove1987

好东西 赞一个

wsx

冷血无情 发表于 2016-7-1 09:00
可能，有点过了，所以我感觉，做验证也好，确认也罢，都是自己心里有个数儿，否则，做再好，实际不这么做 ...

不能这样滴，凡事都要个追求才行。PDA只说用LD50，那么用什么动物的LD50？

冷血无情

wsx 发表于 2016-7-1 09:30
不能这样滴，凡事都要个追求才行。PDA只说用LD50，那么用什么动物的LD50？

从清洁验证本身考虑，选择同给药方式最严格的那个，先区分是口服还是注射，然后选最严

wsx

哈哈，我选择最高的。这样浓度高些，便于检测分析

冷血无情

wsx 发表于 2016-7-1 10:22
哈哈，我选择最高的。这样浓度高些，便于检测分析

但是，通常非毒性产品选哪个都会残留个几百上千克啊，比千分之一大多了吧，除非毒性的才会比较小啊

昨夜风123

https://www.ouryao.com/home.php?mod=space&uid=180243

冷血无情

昨夜风123 发表于 2016-7-3 17:00
https://www.ouryao.com/home.php?mod=space&uid=180243

哥，没您这么回复的吧。。。

面包在哪里

可接受限度设得再低，残留水平还是一样，有可能还浪费资源。想办法优化清洗工艺，降低实际残留水平才是

冷血无情

面包在哪里 发表于 2016-7-5 06:16
可接受限度设得再低，残留水平还是一样，有可能还浪费资源。想办法优化清洗工艺，降低实际残留水平才是

恩，是的，您这个是从实际生产出发的，但是这个实际生产也是需要理论进行指导的，在限度很高的情况下，应该没有多少公司会去改进清洁方法，达到降低实际残留的

雪松无悔

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