中间体返工

Brainstorm11

大家好，我是一名药品生产相关新人，最近一直为一个问题所困扰——中间体检测若反应物未反应完全，导致检测结果超标，将整批物料进行返工。若起草返工工艺，对起始物料投料量的设定比较困惑，原辅料（除中间体中未反应的原料除外）的投料是以什么为依据（比如初略计算下未反应完物料的数量）进行计算？还是应该按照原工艺进行投料（是原投料比，还是原投料量），还请各位蒲友大神不吝赐教，非常感谢！

hongwei2000

API未反应完成一般不是超标
可继续反应
当然要在你文件中规定
当然反应终止参数可能是多种选一
而且还要考虑副产物的情况

八戒

GMP附录2第三十六条：经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。

Brainstorm11

八戒 发表于 2016-4-20 10:47
GMP附录2第三十六条：经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。

谢谢，这个工艺过程中没有进行中间控制，情况是生产已经结束后，中间产品全检时发现反应不完全的情况

Brainstorm11

八戒 发表于 2016-4-20 10:47
GMP附录2第三十六条：经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。

谢谢您的回复，这个工艺过程中没有进行中间控制，情况是生产已经结束后，中间产品全检时才发现反应不完全的情况

Brainstorm11

八戒 发表于 2016-4-20 10:47
GMP附录2第三十六条：经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。

谢谢您的回复，这个工艺过程中没有进行中间控制，情况是生产已经结束后，中间产品全检时才发现反应不完全的情况

zysx01234

看你的中间体是何种程度，如果是干燥后的中间体不合格需按不合格品处理，返工处理是可以的。如果是中控反应液不合格，那可能是反应时间不够，则继续保温反应，这个不属于返工。
根据返工的定义，是从该工序的某一操作步骤开始重复进行操作，如加溶剂进行结晶等；如果重新加原料进行反应可能属于重加工了，该性质比较严重。
如果的确认为没有反应完成，实际操作可以将料分次投入下一批次的某一步骤中进行反应，当然其风险也是有的，有时候反应不完全的物料只能报废的无法通过返工工艺就能挽救回来的
化学合成反应操作需谨慎，一步失控可能造成该批报废。

zysx01234

Brainstorm11 发表于 2016-4-20 11:17
谢谢您的回复，这个工艺过程中没有进行中间控制，情况是生产已经结束后，中间产品全检时才发现反应不完全 ...

那就是不合格品的返工了。

Brainstorm11

hongwei2000 发表于 2016-4-20 10:35
API未反应完成一般不是超标
可继续反应
当然要在你文件中规定

我们车间生产最终产品是中间体，公司文件未对中间体反应不完全的情况未进行过说明。难道是我对法规的理解有误太狭隘了，我们车间生产结束后中间体的全检，算作法规里的“中间控制”吗，还请您再赐教一下，谢谢

Brainstorm11

八戒 发表于 2016-4-20 10:47
GMP附录2第三十六条：经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。

对不起，可能是我对中间控制的理解有些问题，主要的问题是，不合格的中间产品重新返回原工艺，是需要重新加其他的原辅料，确保反应的完全的，对于这些原辅料的投料量及要求，请问您有什么看法，可以赐教一下吗，谢谢

八戒

Brainstorm11 发表于 2016-4-20 11:30
对不起，可能是我对中间控制的理解有些问题，主要的问题是，不合格的中间产品重新返回原工艺，是需要重新 ...

有几个点需要明确：重新加的原辅料是跟之前工艺的一致吗？如果一致，则可以按照返工处理，投料量需要根据反应情况判断折算比例，或者直接按照之前工艺的量投料重新反应。如果加的原辅料不一致，则按重新加工处理，需要对新工艺进行确认等一系列工作。关键的问题在于是每批都这种情况还是只有这一批出现这种情况？如果批批如此，则完全可以把返工的工艺列入工艺规程固化下来。如果只有1批出现这样的情况，建议仔细查找原因，并且在反应期间增加过程控制的参数，避免到最后才发现出了问题。毕竟越到后面越不好处理，如果还要考虑法规合规性的话更是如此。

八戒

Brainstorm11 发表于 2016-4-20 11:30
对不起，可能是我对中间控制的理解有些问题，主要的问题是，不合格的中间产品重新返回原工艺，是需要重新 ...

有几个点需要明确：重新加的原辅料是跟之前工艺的一致吗？如果一致，则可以按照返工处理，投料量需要根据反应情况判断折算比例，或者直接按照之前工艺的量投料重新反应。如果加的原辅料不一致，则按重新加工处理，需要对新工艺进行确认等一系列工作。关键的问题在于是每批都这种情况还是只有这一批出现这种情况？如果批批如此，则完全可以把返工的工艺列入工艺规程固化下来。如果只有1批出现这样的情况，建议仔细查找原因，并且在反应期间增加过程控制的参数，避免到最后才发现出了问题。毕竟越到后面越不好处理，如果还要考虑法规合规性的话更是如此。

aswman08

返工，是按照原工艺重新进行，一般操作为结晶步骤重新来一遍。向上述讨论的再加料反应，需要再议。
一般的返工，溶剂回收，再处理，母液处理均需要包含在上报资料中，或商业化研究后再补充。
中间体检测属于中间体控制，过程控制IPC也是同样重要的。
发生这样的事情，偏差肯定是跑不了的，建议增加反应过程控制。

Brainstorm11

zysx01234 发表于 2016-4-20 11:20
那就是不合格品的返工了。

赞同前辈说的，整个工艺流程已经结束了，出现不合格的情况确实应该按不合格品进行处理，由于涉及到重新进行化学反应，可能还要进行返工风险评估，现在比较困惑的是，返回到原工艺中重复进行化学反应，肯定会涉及到溶剂和催化剂的投料量，这个可能比较麻烦。

Brainstorm11

八戒 发表于 2016-4-20 11:47
有几个点需要明确：重新加的原辅料是跟之前工艺的一致吗？如果一致，则可以按照返工处理，投料量需要根据 ...

谢谢您这个详细的回复，刚刚的工序在我们的工艺上是一个很简单的水解反应，出现反应不完全情况是非常少见的，增加过程控制的话确实可以避免这个情况，但是我觉得从取样过程来看，会增加人员操作（培训，员工操作和记录上的工作量），物料（取样工具带来的异物），环保（取样口敞开），安全（反应液高温）相关的风险，同时也会增加QC检测的成本。返工时所有物料、操作都是和原工艺一致的，前辈那个投料量的问题说得很好，就是“根据反应情况判断折算比例”能具体一点的，请问您是怎么理解的呢，是根据未反应物料还是待返工中间体的总量来折算呢，谢谢，期待您的回复。

Brainstorm11

zysx01234 发表于 2016-4-20 11:20
那就是不合格品的返工了。

赞同前辈说的，整个工艺流程已经结束了，出现不合格的情况确实应该按不合格品进行处理，由于涉及到重新进行化学反应，可能还要进行返工风险评估，现在比较困惑的是，返回到原工艺中重复进行化学反应，肯定会涉及到溶剂和催化剂的投料量，这个可能比较麻烦。

Brainstorm11

aswman08 发表于 2016-4-20 12:11
返工，是按照原工艺重新进行，一般操作为结晶步骤重新来一遍。向上述讨论的再加料反应，需要再议。
一般的 ...

嗯，是的，偏差这个是肯定逃不过的了，还是关键偏差。前辈提到的“溶剂回收，再处理；母液处理”又让我有点耳目一新的感觉，有学到新东西了，谢谢！您考虑问题真周到。上面您提到的“结晶步骤”应该也是要加溶剂进行溶剂溶解的吧，这个溶剂的量，您是怎么把握的呢，期待您的回复，谢谢！

aswman08

Brainstorm11 发表于 2016-4-20 15:53
嗯，是的，偏差这个是肯定逃不过的了，还是关键偏差。前辈提到的“溶剂回收，再处理；母液处理”又让我有 ...

“结晶步骤”意思就是将你的中间体用该步最后结晶工序再重结晶一次。
最好是能在实验室先小试做一下，确认重结晶纯化后的中间体能否符合要求。在符合要求的基础上再考虑加入溶剂比例多少与收率高低的问题。
如果重结晶后还不合格，那就另做打算了，甚至该批次销毁处理。
就像之前说的那样：如果在工艺开发阶段就有该中间体的返工工艺，并且在注册申报就已提交，那所有的问题就简单化了，依照上报资料中所写的做。
换个思路，这次可以作为一次数据累计，如果今后还不建立反应监控的话，可以考虑将此次成功返工的工艺完善后提交管理部门备案。

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