浅谈冻干粉针的可见异物问题

steven527

浅谈冻干粉针的可见异物问题

    冻干粉针由于其独特的制备方式，不同于水针注射液，其可见异物的产生也不同于一般的注射剂产品。同时由于其成品的粉状结构，也对可见异物的检出带来一定的困难。为了降低产品的不良品率，提高产品质量，本文结合实际生产中的情况对可见异物的产生进行分析，找出可以降低可见异物的控制方式。

我们从冻干粉针的组成上分为药液和内包材两部分，产生可见异物的原因分内部原因和外部原因，内部原因主要是药液或内包材引入可见异物，外部原因是环境引入可见异物，下面就这两方面展开分析,

1内部原因

药液问题：

药液可能产生可见异物，主要原因是药液所用原辅料带有不容性微粒或大分子杂质可能会影响药液产生白点白块等不容物，但由于冻干粉针剂一般采取非最终灭菌工艺，通过过滤器会滤掉大部分杂质，但有些小分子物质在过滤后，可能会产生交联作用，形成大分子沉淀，产生可见异物，

针对以上问题，可以采取两方面措施进行控制，一方面，加强原辅料采购供应商的审计力度，对原材料质量严格要求，采用注射用级别的原料。同时，货比三家，谨慎选择有实力的大型正规供应商，保证产品质量，对现场审计要求严格，提高进厂质量标准。另一方面，在药液配置过程中，减少可见异物的产生概率，通过使用添加活性炭的方法，将杂质吸附减少可见异物的产生。

内包材问题

       冻干粉针剂一般采用西林瓶和卤化丁基胶塞。

西林瓶首先经过超声清洗，经高温隧道烘箱灭菌进入洁净区，西林瓶引入可见异物的主要方式有，在清洗西林瓶的过程中，经过反复压缩气和水的冲洗，洗瓶质量不合格，带入毛点块，或瓶子本身不干净，冲洗不完全，经过隧道烘箱时，毛点块经过高温，碳化，变成黑点附着于瓶壁，灌装后冻干产生不良品。

针对这个问题，我们一方面需要加强供应商审计力度，对质量不合格的供应商坚决予以取消其资格，对瓶子质量严格要求。另一方面，定期检查洗瓶机的气压水压等参数，保证清洗的程序，同时对洗瓶用工艺用水进行检测，检查其澄明度是否符合要求。定期更换工艺用水过滤器滤芯，减少可能的污染。

       再生产过程中，还发现部分黑点的产生是由于洗瓶机传送链条由于高温烘烤导致表面脱落，产生黑色碎屑，产生大量不良品，对生产带来严重的影响。针对以上情况，我们定期对传送链条进行清洗，并更换质量可靠地链条，保证质量。通过该方法明显降低了黑点的产生，减少了可见异物的出现，证明该措施有效。

       洗瓶机的可见异物引入方式还有可能是隧道烘箱的高效过滤器，产生脱落，导致部分进入西林瓶内，产生可见异物，需要定期对高效过滤器进行更换。

卤化丁基胶塞，经过蒸汽漂洗，干燥，进入洁净区进行加塞。胶塞也是产生可见异物的原因之一，质量问题不太讨论范围，通过加强质量审计可以避免这方面的问题。但胶塞本身会可能与药液反应，或产生不可溶微粒，影响产品质量。应在选择供应商之前，对胶塞的脱落物进行检查，同时通过验证监测胶塞与药液是否产生反应。在选购胶塞的时候也可以选择新型胶塞例如镀膜胶塞可以有效地降低胶塞表面脱落微粒的产生。

2外部原因

       可见异物的产生一方面由于瓶塞和药液的产生，另一方面有可能在灌装的过程中引入。

在新版GMP的理念中，对于冻干粉针剂产品，在压盖工序结束前，均视为未密封的状态，需要层流保护，证明了产品在压盖前均有引入异物的风险，这就需要针对性的采取措施降低环境对产品带来的影响。

       药液管道和容器具对药品的影响，凡是接触药液的容器和管道均有可能对药品产生影响，一方面有可能会有管道脱落物，或容器经过反复灭菌产生锈蚀脱落的可能，会产生可见异物的影响。我们可以通过对容器具使用钝化的方式，减少锈蚀的侵蚀脱落，通过对管道增加清洗次数，增加2%氢氧化钠溶液清洗的方式，减少脱落的可能。

       在药液传输的系统中，微孔滤膜的使用也是可见异物来源的一中情况。滤器的合理使用可以减少可见异物对产品的影响，但滤芯才的选择非常重要，对滤芯需要做一系列的验证试验，需要有可靠地验证报告和结论，保证滤芯的材质不与产品药液发生反应，活有可见异物的脱落，同时需要对滤芯的使用次数，做好验证工作，在生产中注意使用的次数限制，保证药液的安全性。在过滤成前，应对滤芯进行完整性测试，保证滤芯的完好性。在过滤药液之前，首先采用注射用水对整个药液传输系统进行循环，监测注射用水的澄明度是否符合要求，在使用药液进行循环，再检查药液的可见异物情况，可以有效地防止药液传输系统引入可见异物的可能性。

       空气净化系统，作为药品生产环境的保证系统，在药品生产中至关重要，对于提供安全可靠的环境起到了不可低估的作用。洁净区内的空气质量直接决定了药品的质量。新版GMP规定了每天对B级环境进行悬浮粒子的监测，可以保证空气微粒的符合要求，有效地降低由于空气不达标对药品澄明度产生的影响。比如药品可见异物检查中，产生的细微白色纤维，就很有可能是高效过滤器使用时间过长产生的脱落物。这就需要定期对空调高效过滤器进行检漏试验，保证其完整可靠。同时在生产周期内，空调系统必须连续运行，保证机组不停机，同时定期对设备进行维护保养，零件更换，保证设备运行正常平稳。每日生产前对环境进行监测则可以有效保证生产环境。

       人员也是环境影响的重要方面，在无菌生产过程中，人员是最大的污染源，也是微粒产生的最大来源。人员的污染也是可见异物产生的原因之一，可见异物中有机毛可能是人员衣物脱落纤维所致，也有可能人员眼睫毛等毛发脱落也会产生可见异物。所以需要加强人员培训，定期进行无菌服穿着验证。定期更换无菌服，保证无菌服无静电无脱落。采用新式无菌服，将拉链移到背部，减少暴露面积，增加佩戴眼罩等等措施，减少人员进入对环境带来的影响。

总结

       可见异物的产生，原因是多方面的，不仅仅是以上提到的几个主要方面，还应注意生产是一个出于运动变化的状态，在不同的时间段，会设备的使用人员的操作，其产生可见异物的侧重原因也在随时变化，只有综合考虑各个环节，加强管理，提高生产技术水平才能将可见异物的产生降到最低概率，保证产品的质量，确保用药安全。

syhorchid

可见异物的来源比较广泛啊

北重楼

无菌产品的可见异物不合格也算是一个常见的抽检不合格项

steven527

之前在制剂单位工作的时候，参考网上文章结合自己实际工作，写的东西，算是半原创吧。

autocarc2

如果是粉针溶解时，扎针出现的胶塞落屑，如何算可见异物？

steven527

autocarc2 发表于 2016-4-18 10:15
如果是粉针溶解时，扎针出现的胶塞落屑，如何算可见异物？

药品溶解时产生的碎屑不算可见异物，本文主要探讨的是生产过程中可能产生的可见异物。使用过程一般医院都有装过滤器，而且一半不会出现问题。

华重楼

例如轧盖过程中导致的玻屑呢，产品复溶引起的假纤维呢、产品复溶不完全呢、还有设备的稳定性呢、等等

steven527

压盖过程中不产生，不过在灌装过程中有可能，不过我们基本上采取就是全部清除重新清洗瓶子的方法。至于产品本省问题产生的可见异物，属于工艺研究了，日常管理方法无法解决特殊的情况了。深入探讨起来问题很多。我这个也只属于浅谈，大神见笑了。

hkj456@tom.com

那冻干产品到底需不需要检可见异物呢？

carlyip

华重楼 发表于 2016-4-18 14:15
例如轧盖过程中导致的玻屑呢，产品复溶引起的假纤维呢、产品复溶不完全呢、还有设备的稳定性呢、等等

这就有点吹毛求疵了

药明王加俊

的确需要加强对供应商审计，有的胶塞里面就有头发

V639

可以在灌装前对空瓶进行异物检测

小金库

感谢分享。