史上“最严”临床试验细则解读及自查关键点

毒手药王邓智先

   国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号）》，细则：
（一）核对锁定的数据库与原始数据一致性，统计分析以及总结报告数据与原始记录及数据库的一致性；数据锁定后是否有修改以及修改说明等。
（二）生物样本分析测试仪器（如HPLC、LC-MS/MS）等主要的试验仪器设备运行和维护、数据管理软件稽查模块（Audit trail）的安装及其运行等。
（三）各临床试验机构受试者筛选、入组和剔除情况，受试者入选和排除标准的符合情况，抽查核实受试者参加临床试验的情况。
（四）临床试验方案违背例数、剔除例数、严重不良事件例数等关键数据；医院HIS系统等信息系统中的受试者就诊信息、用药及检查化验的临床过程情况等。
（五）试验药物和对照药品的生产或购进、检验、运输、保存、返还与销毁以及相关票据、记录、留样等情况。
（六）生物样本的采集过程及运送与交接和保存等记录；生物样本分析方法确证，生物样本分析过程相关的记录以及样本留样情况。
（七）有关方在临床试验项目中主要职责的落实情况、合规情况。

细则解读

   实际上，所有的核查都是针对文件的核查，临床研究的操作过程是无法核查的。所以，针对这些核查要点，申办方或CRO公司的文件准备工作非常重要。以下解读与点评，“1、1.1、1.2、1.3、2……”编号与228号公告文一一对应。

    1 临床试验条件与合规性

    1.1 临床试验单位承担药物临床试验的条件与合规性

    这个部分清晰明了。临床试验要有CFDA的批件，要在获得批准的临床药理基地进行(有机构资格认定证书)。

    1.2 伦理审查批件及记录的原始性及完整性

    这里要求有伦理委员会的批件、签到表和原始的会议记录。申办方或CRO公司不一定能够拿到伦理委员会的会议记录，但伦理委员会一定要保留原始会议记录。

    同时，如果研究者也是伦理委员会的一员，申办方或CRO公司需要核实研究者未参与投票表决，并有相应的记录。

    1.3 提出了对申办方与机构之间的临床试验合同的具体要求。

    1.4 申办方与CRO公司之间的合同的要求。

    2 临床试验部分

    2.1 受试者筛选/入组相关数据链的完整性

    这部分要求有完整的受试者筛选登记表。筛选登记表中应该包括筛选失败的患者，针对所有参与筛选的患者，患者病历里应该有原始数据的记录。所有参与筛选的患者都应签署知情同意书，并在原始病历里面有相应的记录。

    要点中规定受试者代码鉴认表和筛选、体检等原始记录涵盖受试者身份鉴别信息(如姓名、住院号/门诊就诊号、身份证号、联系地址和联系方式等)，由此核查参加临床试验受试者的真实性。这点要求同国际上通行的“受试者代码鉴认表”略有不同。一般情况下，“受试者代码鉴认表”只要求收集受试者的姓名和/或住院号，在需要时(如发生严重不良事件)，可通过患者的筛选号找到患者的原始病历。而要求收集患者身份证号、联系地址和联系方式等，虽然便于直接核查受试者的真实性，但这样做有可能会让患者觉得隐私权受到了损害。所以，最好在知情同意书中说明这一点。

    2.2 知情同意书的签署与试验过程的真实完整性

    所有参与筛选的患者必须签署知情同意书，获得知情同意书的过程必须记录在原始病历中，这一点是反复强调的。知情同意书的内容要符合GCP的要求。例如，ICHE6的4.8.10中规定了知情同意书的20个要点，如果哪一个要点没有在知情同意书里面体现出来，也会是一个稽查的发现。

    2.3 临床试验过程记录及临床检查、化验等数据的溯源

    这个部分详细列举了对原始数据的要求，大部分是临床研究中的常规要求，都是必须做到的。有几点需要提请注意：

    一是采血记录：因为采血是由护士操作的，但不是所有护士都属于临床研究团队。监查过程中应该注意查看这份记录。

    二是检验科、影像科、心电图室、内镜室的原始数据：一般情况下，监查员只需要检查患者的原始病历中的相关检查报告等，看是否有研究者简签并注明日期，并且对异常值做出是否有临床意义的判断。根据核查要点的要求，我国的要求应该要高一些，这就要求有关科室的配合，所以针对临床研究的数据需要存档。

    2.4 CRF中违背方案和严重不良事件(SAE)例数等关键数据

    方案违背和严重不良事件是监查和稽查的重点，都需要如实记录。对于严重不良事件的报告，往往需要一个反复核实、补充信息的过程，这个过程产生的相关文件都需要保留。

    2.5 试验用药品/疫苗的管理过程与记录

    这是监查和稽查的重点。需要检查的文件主要有药检报告、药品的运单、药品接收记录表、药品派发记录表(给每个病人的)、药品归还记录表(从病人那里归还的)、药品退回登记表(退给申办方的)或药品销毁登记表。

    如果是需要低温保存的产品，需要保留药品运输过程中的温度记录。如果有药品超温，药品超温报告表和申办方出具的允许超温药品继续使用的文件均需要保存。

    保存药品的冰箱的温度记录表是每次监查必须查看的。

    2.6 临床试验的生物样本采集、保存、运送与交接记录

    这一点也是临床研究监查中容易忽略的地方。因为不同的医院管理模式不一样，所以对于样本采集的时间和处理过程的记录也不一样，有时让监查工作感到困难。最好设计一个血样或生物样本采集/保存/运送登记表，由医院的有关人员填写完成，监查员在每次监查时进行核实并签字。

    3 委托研究

    随着临床研究专业化的不断发展，临床研究的不同环节都被拆分给专业公司来进行。例如中心实验室、中心阅片、中心心电图等。申办方需要提供委托合同，被委托单位稽查出现的问题等同于申办方的问题。

    4 其他

    这个部分谈的是配合稽查的问题。总的来讲，对待稽查要诚实，不能主动掩饰问题，但也没有必要提供稽查官员问题以外的信息。

    5 BE、PK生物样本检测部分

    这部分内容在现场核查要点上讲得非常具体。部分与Ⅱ/Ⅲ期临床研究相似的操作，在要求上也是相同的。

    6 Ⅱ、Ⅲ期临床试验/疫苗临床试验部分数据库的要求

    这部分强调的是数据库锁定以后不再修改，或者即使有修改，需要有修改说明。锁定数据库的数据要与CRF表和原始病历记录里面的数据一致等。这些都是对数据库的基本要求。数据库锁定前应该有数据核查会议报告、数据锁定记录等，这是核查数据库锁定后是否有数据更改以及数据一致性的基础。


根据以上细则设定【临床试验自查关键点】

关键点1
数据锁定与揭盲

“核对锁定的数据库与原始数据一致性，统计分析以及总结报告数据与原始记录及数据库的一致性；数据锁定后是否有修改以及修改说明等。”

注释：按照正确标准，应当由双份录入统计员和主管锁定数据库，试验相关各方确定数据完整后锁定，但是现实中这个环节的规范记录被大部分机构和试验人员忽略；大家重视揭盲，但是揭盲过程的规范记录也被忽略，所以这个环节应该引起大家重视。

关键点2
：血尿等样本检测
“生物样本分析测试仪器（如HPLC、LC-MS/MS）等主要的试验仪器设备运行和维护、数据管理软件稽查模块（Audit trail）的安装及其运行等。”

注释：与Ⅰ期人体药代动力学及生物等效性试验相关，需要注意的是如果未得到国家认可的仪器设备和管理软件，其数据会受质疑。特别是稽查模块的缺失，在FDA检查中属于一票否决的问题。

关键点3
受试者是否真实、合格
“各临床试验机构受试者筛选、入组和剔除情况，受试者入选和排除标准的符合情况，抽查核实受试者参加临床试验的情况。”

注释：这点大家比较重视，但是严格按照受试者入选和排除标准执行是有一定难度的，现在更需要按照国家要求认真执行。

需要引起注意的是研究医生在疗效的主观指标上的个人行为，自查方法是分析得出疗效的主观指标，这些受医生个人影响较大，可以将中心完成例数和医生完成例数一一列出，进行比较，找出质控问题。

另外针对部分受试者在不到3个月间期内同时参加多个试验的情况，也需要通过公共数据软件进行质控排查。


关键点4
数据溯源
“临床试验方案违背例数、剔除例数、严重不良事件例数等关键数据；医院HIS系统等信息系统中的受试者就诊信息、用药及检查化验的临床过程情况等。”

注释：每个医疗机构HIS系统应当做ISO15189认证，所有存档资料应当完整，任何数据不全的话可信度将受质疑。

关键点5
临床试验药物管理
“试验药物和对照药品的生产或购进、检验、运输、保存、返还与销毁以及相关票据、记录、留样等情况。”

注释：2010之前部分企业可能缺少较多数据，比如药品有效期等数据，需要回去溯源，按照不造假的情况进行补充完整或者补充说明。

药物运输方面需要注意冷链运输的温度要求，更需要确认整个过程是符合要求的，规范记录的。机构接收、分发、保存的真实记录应当完整。


关键点6
人员职责的落实与合规
“2015年8月25日前，申请人应就附件列出的品种，向国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心提交电子版自查报告、临床试验合同扫描件、研究团队主要人员情况等材料，以及法定代表人签字的真实性承诺。”

注释：离职人员也需要报告，注明现在情况，包括现在哪个单位、联系方式等，便于追踪。



【自查表填写注意事项】

注意点1
住院/门诊病历

过去和现在项目的最大漏洞来自住院门诊病历，有些住院病历不全，毫无信息。有些住院病历知情同意、给药信息都很好，但是缺少了静脉给药护士执行记录单，这是 规范性问题。静脉给药一定要有规范记录，可以去护士长调档输液记录，护士长存档3年或已销毁，如果没有的话需要合理解释说明附后。门诊病历体现知情同意、 给药信息记录、合并用药、诊断情况，患者很容易拿走丢失一定要复印。

注意点2
分工表、筛选入选表

在补充说明内将这些信息进行补充说明，说明自查认真完成。

注意点3
质控体系

质量管理体系需要梳理、修订版本，项目信息能够进入药物临床试验机构办公室的专业质控体系更有说服力。或者采用如经纬传奇蔡总的第三方稽查。

注意点4
受试者隐私保护

注意一定不能扫描有受试者姓名的文件，比如鉴（签）认代码表。

注意点5
省局核查记录

省局核查记录的原始记录，可以去索取。

注意点6
异常情况

异常情况说明：按照GCP要求，将真实性、规范性等问题资料进行补充说明。

【现场问答环节】

1
自查表要求附临床试验伦理批件，每次上会都要附上吗？
回答：在临床试验过程中需要多次备案，多达七、八、十次有可能，所以推荐首次伦理批件必须附上，最好全部附上。
2
自查表内需要填写的很多信息与机构有关，但是自查表内没有机构签字盖章的地方，如果出现问题导致机构承担，这该如何看待？
回答：在各方职责中，机构承担重要职责，盖章是必须的。凡是机构名称的地方需要盖章，研究者签字的地方需要签字。
3
有些自查项目在05年，当时的机构已经被撤销的，资料不存在了，如何处理？
回答：机构被撤销的，做实事求是的说明，不是问题。
4
有些多中心临床试验，某些中心的资料丢失如何处理？
回答：丢失资料的单位进行补充说明。一共做过多少例，资料丢失例数进行统计，如果少数，把现有的资料进行重新统计，并与原报告做对比，统计结果一致的问题不大。
5
门诊病人的病历被带走了，只留了研究病历如何处理？
回答：对于门诊病历丢失的病人，请他过来随访一次，进行复印。次之就是在医院进行调档，如果真的没有也不要去做。
6
省局核查是采取全面检查还是抽查？
回答：省局核查的方式是抽查，否则肯定查不过来。但是会通过多种方式掌握真实性信息情况。
7
医院HIS系统会将医保病人带药情况进行记录，但是病人带药带走之后是否服用和被谁服用，无从查证，这些按照合并用药处理吗，如何预防？
回答：如果医院HIS系统显示医保病人带药，应当按照合并用药进行调查和了解确认，并进行如实记录。但是在试验开展之前一定要进行有效预防，在参加试验之前需要向病人进行要求和说明，提醒其不要帮别人带药。
8
这次自查到一个什么样的程度，有些中心、CRO、企业有太多项目，根本查不过来，但是自查表做的又很简单，我们的自查是百分百覆盖、一个一个去核对吗？
回答：如果按照各种规范要求认真执行的项目，只需要按照要求进行数据收集和上报，如果存在部分问题，建议也应当不造假的进行汇报。对于较早之前执行的项目存在问题较多的，也需要进行梳理汇报。

9
自查表模板比较简单，没有涉及中药Ⅱ、Ⅲ期临床的数据，基本是三类和六类药，让大家比较有疑惑。

sxljk

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syhorchid

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yujindanzhilian

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唐灬僧

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