同步验证那些事

赵旭锋 · 发表于 2015-12-23 09:30:00

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本帖最后由蜗牛98 于 2015-12-23 10:27 编辑

同步验证那些事

一、前言

前段时间了一篇关于工艺验证的帖子《工艺验证那些事》，接着又写了篇《如何做持续工艺确认》。没有想到前面那个呆总给加了精华，后面这篇成了热帖。
帖子发布以后，蒲友给了很多的建议，也提了一些问题。问题回答了一些，在讨论和回复的过程的又好好学了一遍工艺验证。
二、验证的类型
其中有个问题是关于一般首次验证和同步首次验证的。虽然我也给了回复，可都是废话，不过下来仔细想了一下，其实工艺验证里面说的几个验证，是可以分类的。
第一类是对验证的各阶段进行划分，属于这类的有首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认；第二类是验证方法，属于这类的有同步验证。
对的，在个人看来同步验证只是一种进行工艺验证的特殊方法，而不是一个独立的验证阶段，与之相对的就是一般验证或者正常验证。
在验证的各个阶段根据产品的情况来选择进行正常的工艺验证，还是使用有特殊要求的同步验证来进行工艺验证。
三、同步验证
同步验证的使用条件：在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。
也就是根据上面的这两个条件，我将首次验证分成了，可以进行正常工艺验证的一般首次验证和因药物短缺需要对产品紧急放行，去保证患者健康而使用同步验证进行的同步首次验证，但是需要注意的是在进行首次验证的时候不能因为产品的预计销售批量很少而使用同步验证（个人认为这个理由是不被接受的）；将再验证分成了，可以正常进行生产的一般再验证和因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产的同步再验证。
四、如何使用同步验证
我们先从同步验证的定义来看，附录中给出的定义是：在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求，但未完成该产品所有工艺和质量的评价即放行上市。
其实通过前面对同步验证使用条件的的分析，个人感觉这个定义在逻辑上来说有点那么点矛盾。
首先，在商业化生产阶段进行验证的话，也只能是必要的再验证了，肯定能使首次验证；能进入再验证阶段的产品工艺和质量其实已经完成了评价，未完成产品工艺和质量评价的也只能在首次验证阶段及以前了；验证批次产品质量不是符合质量标准，而是只要符合验证方案中规定的要求，就放行上市，似乎也说不过去，一个能进去商业生产的产品，不可能连个质量标准都没有的。好吧，我承认，上面这一大段为了把再前面到写的哪些给圆回来。
不管定义怎么样，我们至少知道了同步验证的产品在工艺和质量上面可能会有这样或者那样的问题，放行的产品可能会增加客户用药安全方面的风险。所以在使用同步验证的时候，需要对验证方案的合理性进行评价，同时增加对验证批次的监控。
这里也一直秉承法规的一贯作风，反正你还是不知道怎么做。
验证方案要满足合理性，出满足工艺验证的一般要求中的大部分要求以外，至少还应该保证：使用同步验证的理由是合理的、验证过程中的过程控制进行的次数应该是合理的、产品需要符合的质量控制标准也应该是合理的、放行后对验证批次产品质量的稳定性考察频率应该是合理的、针对产品出现不良事件的处理预案应该是合理的。总之一句话，就是要保证患者的用药安全。
最后，合理的方案经过质量负责人的批准，去实施。

备注：本文为蒲公英制药技术论坛原创首发，如需转载或用于其它用途，请注明来源并和论坛联系

pontifex · 发表于 2015-12-23 09:57:36

楼主说的很对，新的附录里面关于工艺验证的几个方法分类不是很清晰，个人观点：
1、工艺验证分为两类:首次验证（包括新工艺、新车间、重大变更后的验证等）及后续正常生产状态下的验证（包括再验证、持续工艺确认等）。
两者的原则和目的不同，前者是以验证为目的，可以兼顾考虑生产供货；后者是侧重生产，同时考虑验证工艺，因此正常生产状态下批次多可以采用持续工艺确认，批次少可以采用连续3批再验证，极个别情况下采用同步验证；首次验证需要连续3批做全面的研究，做1批的话重点考虑了生产但是不能达到首次验证的最初目的。
2、关于同步验证是这么说的“在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。”，后面这句话大家理解分歧比较大，我个人理解后面这句话说的是正常生产状态下的情况，即针对的是第二种验证，并不包括第一种。这个仁者见仁、智者见智，很难说服别人。

北重楼 · 发表于 2015-12-23 10:04:16

同步验证，如果按条款理解，再验证好多没法做呀，但是用了好像检查员也没提不行呀，滥用现象普遍，因为“第三十三条因同步验证批次产品的工艺和质量评价尚未全部完成产品即已上市，企业应当增加对验证批次产品的监控。”所以大家喜欢用同步验证，然后“第三十一条在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。”这一条就纳闷了，再看到“第三十二条对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准。”眼睛就亮了，尽管用吧，只要合理并经过质量管理负责人批准，就可以用了

赵旭锋 · 发表于 2015-12-23 10:06:26

pontifex 发表于 2015-12-23 09:57
楼主说的很对，新的附录里面关于工艺验证的几个方法分类不是很清晰，个人观点：
1、工艺验证分为两类:首次 ...

基本上也是个意思
“药物短缺可能增加患者健康风险”这个原因，只有在社会出现突发性健康时间的情况下才能被启动，比如SARS，其他时候使用是不能被接受的。
后面那个就完全是看公司产品情况了

赵旭锋 · 发表于 2015-12-23 10:09:59

北重楼发表于 2015-12-23 10:04
同步验证，如果按条款理解，再验证好多没法做呀，但是用了好像检查员也没提不行呀，滥用现象普遍，因为“第 ...

不是那么回事的
同步验证的概念是改了的
在首次验证里面除非特殊情况，其他时间不接受合理性的解释
不过在再验证的时候，可以根据公司产品的生产情况，在有合理理由的情况下使用同步验证，不过使用同步验证的时候，势必要承担使用这个而造成的责任。
其实在再验证的时候，使用同步验证的话，风险相对低了很多，被接受的可能性也就更高。

yuansoul · 发表于 2015-12-23 10:23:43

二、验证的类型
其中。。。。。。。。。。第二类是验证方法，属于这类的是同步验证。？

赵旭锋 · 发表于 2015-12-23 10:27:27

yuansoul 发表于 2015-12-23 10:23
二、验证的类型
其中。。。。。。。。。。第二类是验证方法，属于这类的是同步验证。？

我去改一下

叶非 · 发表于 2015-12-23 14:03:27

我觉得同步验证的定义没有错，同步验证对应的是前验证的概念，所以同步验证的概念是不能把它人为的展开。对于已经开始商业批生产的产品的验证，是没有同步验证的概念，只有持续性验证或者再验证的概念。

叶非 · 发表于 2015-12-23 14:04:01

北重楼发表于 2015-12-23 10:04
同步验证，如果按条款理解，再验证好多没法做呀，但是用了好像检查员也没提不行呀，滥用现象普遍，因为“第 ...

再验证中，没有同步验证的说法。

xiaolong526 · 发表于 2015-12-23 15:40:19

一、同步验证说的两种情况：药物短缺影响患者健康，就想楼主说的，社会突发事件，容易理解；市场需求极少，我可能每年只生产1批或者2批，买个2年，也好理解。
二、主要是同步验证的概念问题
1、说只要符合验证方案的内容，不等所有的工艺和质量评价完成放行上市。按验证方案也要符合质量标准啊，工艺验证方案天生就包括中间体、成品的质量标准，所有的工艺和质量评价是什么意思？难道是指批记录的审核、偏差变更的执行等等？
2、说了是商业化生产，那就是技术转移后一个阶段。就是GMP认证完成后？那GMP认证完成后三匹工艺验证我也可以认为是首次验证啊？

pontifex · 发表于 2015-12-23 16:02:08

uiofer 发表于 2015-12-23 14:03
我觉得同步验证的定义没有错，同步验证对应的是前验证的概念，所以同步验证的概念是不能把它人为的展开。对 ...

建议看一下指南的质量管理体系一册99页最后关于同步验证的说法，是在常规生产过程中进行。

赵旭锋 · 发表于 2015-12-23 16:24:09

xiaolong526 发表于 2015-12-23 15:40
一、同步验证说的两种情况：药物短缺影响患者健康，就想楼主说的，社会突发事件，容易理解；市场需求极少， ...

嗯嗯，学习了

叶非 · 发表于 2015-12-23 16:26:55

pontifex 发表于 2015-12-23 16:02
建议看一下指南的质量管理体系一册99页最后关于同步验证的说法，是在常规生产过程中进行。

法规的解释很明确，而且指南是在这个法规前出来的！如果指南是这么写的，很明显，这个指南关于同步验证的描述是错误的！
同步验证的概念是有明确的界限的，不适合将这个概念扩大化。

叶非 · 发表于 2015-12-23 16:33:10

xiaolong526 发表于 2015-12-23 15:40
一、同步验证说的两种情况：药物短缺影响患者健康，就想楼主说的，社会突发事件，容易理解；市场需求极少， ...

同步验证和前验证的区别，就在于对于产品放行的态度。按照正常的流程，工艺验证的三批，并非检验合格后就可以放行，必须等待三批的结果都出来，证明工艺稳定可靠后，才可以放行。但是对于一些孤儿药或者产量特别少的药，这种方式不合适，所以才会提出同步验证的概念，允许在工艺验证没有完成的情况下，放行产品。所以，这个概念的对应，是前验证，而不是后面的持续性工艺验证和再验证。
如果说，后续生产时，工艺发生变更后的验证，是否可以同步验证，答案肯定是否定的。因为这类工艺变更的产品，你必须是需要报药政批准后，你才可能放行产品，否则的话，这叫假药，是要召回的。

pontifex · 发表于 2015-12-23 22:23:29

uiofer 发表于 2015-12-23 16:26
法规的解释很明确，而且指南是在这个法规前出来的！如果指南是这么写的，很明显，这个指南关 ...

就这一点来说，没看出指南错在哪里。
再看一下确认与验证附录，最后的术语，同步验证：“在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求，但未完成该产品所有工艺和质量的评价即放行上市”，两者表述的意思是一致的。

叶非 · 发表于 2015-12-25 08:46:41

pontifex 发表于 2015-12-23 22:23
就这一点来说，没看出指南错在哪里。
再看一下确认与验证附录，最后的术语，同步验证：“在商业化生产过 ...

那是你仅仅只是从解释本身去看了，而没有去完整的看同步验证的那个章节的整体解释。同步验证并非是描述验证状态的，而是一种验证的策略，所以，这个策略是不能乱用的。

xuanyuan20008 · 发表于 2015-12-27 17:31:58

新手求问，1.同步验证和一般验证是不是就是放行上的区别（适用性），其他都一样
2.拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准，和已验证的用于测试的分析方法；确认与验证附录中工艺验证方案有这么一句话，额外测试时什么意思，难道不是和常规生产一样？

天南星91 · 发表于 2015-12-27 22:09:40

路过，好好学习了，

tasly1984 · 发表于 2015-12-28 11:08:19

再验证一般都是采用同步验证的形式，没有必要为了验证而再投三批不上市的，企业的成本太高，也没有必要；像市场需求很小的，几个月才做1批，我觉得是可以采用同步验证的形式的，只要验证方案合理，验证中各检测项合格，产品可以放行

tasly1984 · 发表于 2015-12-28 11:11:01

uiofer 发表于 2015-12-23 16:33
同步验证和前验证的区别，就在于对于产品放行的态度。按照正常的流程，工艺验证的三批，并非检验合格后就 ...

同意楼主意见

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