浅谈注射剂灭菌工艺变更

果子

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为什么去做变更？ 变更的方向往哪里？
一般是原来的灭菌工艺不能符合要求了。
一般往剧烈条件变更，比如原来100℃，变更为121℃。条件变化，对原辅料性质进行考察。

注射剂变更灭菌工艺可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》的分类原则，本类变更属于Ⅲ类变更，需进行全面的研究和验证工作。

    注射剂变更灭菌工艺不仅要关注无菌保证水平符合要求，还要注意提高灭菌条件后，由于制剂中各组分，包括原料、辅料，以及包装材料都处于更剧烈的温度条件下，由此对产品质量可能会带来较大影响。

    首先关注产品的立题合理性，包括安全性、临床治疗性和用药顺应性，以及剂型规格设计等方面均应符合国食药监注[2008]7号文的要求，应对其立题合理性进行全面评估。在立题可行的前提下，要结合原料药、辅料及溶剂的性质、灭菌工艺的特点，包材的特性等对产品进行研究和验证工作。

    1、原辅料及处方分析

   （1）原料药的性质：应重点关注与灭菌工艺变更相关的原料药理化性质，如是否易氧化、高温是否易降解等。

   （2）辅料的性质：在改变灭菌工艺的情况下，应该考虑高温对辅料或者溶剂的影响。 如：抗氧剂在提高的灭菌条件下的稳定性、抗氧剂的含量是否需要增加、新灭菌工艺下辅料之间的相容性等。

   （3）处方合理性的分析：应关注处方中辅料种类和用量的合理性。对于不稳定药物，一般可通过使用抗氧剂，金属络合剂等辅料，并在生产中采用通氮气等工艺以降低药物发生降解的可能性。在制剂的质量标准中应对抗氧剂等辅料进行检测，对其用量进行控制。

    2、灭菌工艺的优选

    注射剂的灭菌原则是：既能杀灭微生物，以保证用药的安全性，又要保证药物稳定，以保证药效和安全性。在选择灭菌工艺时，必须兼顾产品保证无菌、药物又保持稳定这两个方面。在处方分析的基础上，进行具体的灭菌工艺的优选。

    （1）考察指标的确认

    在处方分析的基础上，设定关键指标如溶液颜色和澄清度、有关物质、pH值、含量等；另外如果采用了抗氧剂和/或注射用油等辅料或溶剂，还应增加相应的控制指标。

   （2）灭菌工艺条件的对比研究

    对几种可供选择的灭菌条件进行优选，结合品种特性，以实际的研究结果证实灭菌工艺条件选择的合理性。结合已上市产品的处方工艺以及贮藏条件进行研究，应关注在研品是否需要采用抗氧剂或其他辅料，或者采取保护措施以满足产品质量要求。

    3、工艺研究与验证

    结合变更情况，对变更进行研究和验证工作：对关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性进行评价，关注处方工艺变更前后生产规模、主要生产设备是否发生改变。要对灭菌工艺进行验证。如果新工艺有较大变化，还应对其中的关键步骤以及工艺参数进行研究和验证。

    目前终端灭菌工艺一般采用过度杀灭法或者残存概率法。可依据《关于发布化学药品注射制剂和多组分生化药注射制剂基本技术要求的通知》的要求，进行相关无菌验证工作。

    4、药品包装材料容器的考察

    需要注意提高的灭菌条件可能对药物与包材的相容性产生影响。如偏碱性的药物采用低硼硅玻璃安瓿包装，可能产生脱片等现象，灭菌条件的变更可能会促进这种现象的发生；某些注射剂的塑料包装可能无法耐受新的更高温度的灭菌工艺。因此，需要结合灭菌工艺判断是否需对药品与药包材的相容性做进一步考察。

    5、质量研究和质量标准

    质量研究是产品变更研究的重点，我们需要进行全面系统的质量研究，主要关注产品质量的对比分析。

   （1）质量对比用参比制剂的选择

    参比制剂应首选原研上市制剂；如果某些品种无法获得原研制剂时，可以参考化学药物杂质研究技术指导原则，并结合变更前样品进行质量对比研究。

   （2）质量标准

    在进行质量对比研究前，应对该品种的注册标准、中国药典、国外主流药典（USP、EP、JP等）进行比较，并对现执行的质量标准是否合理进行分析，评估质量标准是否符合当前技术要求。如果有必要应同时提出变更质量标准。

   （3）考察指标

    应根据药物的性质及变更灭菌条件的具体情况，选择适当的项目作为考察指标。对溶液颜色与澄清度、有关物质、pH值、含量等重点项目进行考察。

   （4）质量对比研究

    与参比制剂进行全面的质量对比研究，并对试验结果进行分析。重点应对杂质进行对比研究，灭菌工艺变化可能引入新的杂质，所以需在灭菌工艺变更后，对检测方法进行验证；然后与参比制剂对杂质谱、杂质含量等进行对比分析。

    6、稳定性考察

    稳定性考察是考察产品质量变化趋势的一种方法。应与变更前样品稳定性情况进行比较，要关注试验方案设计的合理性，对关键项目如有关物质、含量等应列出具体检测数据。如在考察期间新增大于鉴定限的杂质，应进行相应研究和分析。

    小结

    变更灭菌工艺条件为注射剂最常见的工艺变更情况。注射剂灭菌原则是既能杀灭微生物，以保证用药的安全性，又要保证药物稳定，以保证药效和安全性。温度高灭菌时间长，容易将微生物杀灭，但不利于药物的稳定。因此需要结合原辅料的理化性质、包材的特性以及注射制剂无菌保证水平，对处方和工艺进行深入研究。

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下一期分享预告：
     分享时间：2015年05月15日  20:00
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     分享主题：QC的那些事（暂定）
     分享人：@jonquil  山东先声麦得津生物制药有限公司
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补充内容 (2015-5-10 21:30):
更正：05.15 @yan hong S 岭南制药 分享跟验证有关话题
05.22 @jonquil 分享15版药典微生物变化

大呆子

其实，还不如变更为无菌工艺

青城/怒云

121℃为首选
不过
不少注射剂主药耐热性均不行

道路漫长黑暗

大呆子 发表于 2015-5-11 08:37
其实，还不如变更为无菌工艺

难，能灭菌的不批无菌工艺。

大呆子

道路漫长黑暗 发表于 2015-5-11 10:05
难，能灭菌的不批无菌工艺。

当初设为100度灭菌估计就是不稳定

道路漫长黑暗

大呆子 发表于 2015-5-11 15:33
当初设为100度灭菌估计就是不稳定

是有不少这样的产品，当初为了批准盲目报灭菌，但是CDE轻易不开这个头本身就存了让这些工艺不合理产品加速死亡的心思。何况还要担心这家报了不稳定，别家说稳定，出头鸟被KO掉。

小金库

谢谢分享。