讨论：无菌产品生产时间超时的评估

dxkghostfire · 发表于 2015-3-12 13:48:06

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产品A，非最终灭菌的小容量无菌注射液；产品工艺规程要求灌装时间不得超过6小时。灌装时间方面，培养基模拟试验挑战的是7小时。
偏差：因洗瓶机故障，导致生产暂停，共计中断2小时，实际灌装共用时6.5小时。
请问：6小时以后生产的产品能否放行。
欢迎讨论,说出你的观点和法规/指南/指导原则/实例经验方面的依据。

yuansoul · 发表于 2015-3-12 15:07:18

产品A，非最终灭菌的小容量无菌注射液；产品工艺规程要求灌装时间不得超过6小时。灌装时间方面，培养基模拟试验挑战的是7小时。
偏差：因洗瓶机故障，导致生产暂停，共计中断2小时，实际灌装共用时6.5小时。

请问：6小时以后生产的产品能否放行。

原则上不能。你的培养基模拟分装挑战的是无菌保证。而你的工艺验证才是支持你工艺时长的根本数据。并且，工艺规程不是随便改变的。不能因为偏差而否定工艺规程。

whsxhn19 · 发表于 2015-3-12 15:29:48

个人觉得很难对超时部分产品进行风险评估，不要比较妥，拿来考察用吧

jordaniscz · 发表于 2015-3-12 15:54:43

这个。。没办法评估影响吧。无菌的参数发生偏差，对无菌药品来说应该算重大偏差了吧。
不但是6小时之后的产品。修机器时，停在线上的产品也不一定安全吧？

dxkghostfire · 发表于 2015-3-12 15:59:36

jordaniscz 发表于 2015-3-12 15:54
这个。。没办法评估影响吧。无菌的参数发生偏差，对无菌药品来说应该算重大偏差了吧。
不但是6小时之后的产 ...

是的，但我们只是讨论这一部分的对最终产品放行的影响。

药窕淑女 · 发表于 2015-3-12 16:35:37

灌装时间延长这里有两个风险
1是产品的无菌风险，暴露时间延长，污染风险大
2在配制罐中储存时间较长，在配制罐中也有滋生微生物的风险
第一条已经培养基模拟灌装7小时，我觉得可以接受
第二条，储存时限验证需要支持你的6.5小时
两者都没问题，我觉得可以放行
个人理解哦

304628646 · 发表于 2015-3-12 16:54:54

建议做成两部分，
1.6小时以前灌装完的，走放行程序。
2.6小时以后灌装完的，走稳定性程序、无菌检测、含量、PH等考察，为以后超时作佐证，以后也比较好发偏差和风险评估。最好把灌装过程中剔废的也培养，这样更能证明你的设备无菌保证性。

dxkghostfire · 发表于 2015-3-13 08:07:55

药窕淑女发表于 2015-3-12 16:35
灌装时间延长这里有两个风险
1是产品的无菌风险，暴露时间延长，污染风险大
2在配制罐中储存时间较长，在 ...

我同意你的观点

cq254032003 · 发表于 2015-3-13 08:40:59

如果要保产品，风险评估是必然的，有几个突出因素，要考虑：
1）洗瓶机故障，必然瓶子在隧道和缓冲转盘上有超常规的停留时间，那么这些瓶子自隧道除热源到使用的最大停留时间，以前有没有设计验证，如有对比一下有没有超。
2）料液自除菌过滤到灌装，也应该具体分析下，停留有无风险？
3）在解决故障时，有无其他非常规的对无菌环境和操作有影响的活动？

无菌工艺的确难搞啊，基本上2）、3）还可以分析下，1）是附录一明文规定的（明文规定的在大陆法系里，基本没有还价的余地），超了或没验证数据支持，毙了吧！

附录 1：
无菌药品
第五十六条应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及
灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。

kitty302 · 发表于 2015-3-13 08:55:33

其实建议跟楼上的亲差不多，不知道药液的稳定性怎么样，下次做工艺验证时不妨将药液存放的时限做得长一些，培养基模拟灌装的时间也做长一点，免得自己太过被动。

lumang · 发表于 2015-3-13 09:10:56

需要结合具体工艺来讨论，重点是除菌过滤的时间有没有延长，可能影响生物负载或内毒素，如果不是特殊工艺（如产品需充氮），因为培养基灌装已经进行7个小时，建议放行。
当然将6小时产品和之后产品分开是个很好的操作。

bwybwybwy · 发表于 2015-3-13 09:26:33

当企业制定内控标准时，并按照内控标准执行放行时，产品超内控，未超法标时，产品是否放行？
一个道理，制定的标准，是要执行的，不是在出现偏差，还准备用一些东西来解释，说服自己。

dxkghostfire · 发表于 2015-3-13 10:43:16

bwybwybwy 发表于 2015-3-13 09:26
当企业制定内控标准时，并按照内控标准执行放行时，产品超内控，未超法标时，产品是否放行？
一个道理，制 ...

内控标准的制定目的是什么？放行的依据是注册标准重要还是内控标准重要？如果内控标准的制定是为了识别不良的趋势或及时触发行动，那么为什么不能放行？如果一批价值50万的产品超内控但符合药典标准，而调查结果是不影响长期稳定性，且质量稳定，你放不放行？再如注射水，如果受原水水质影响，持续超出内控标准，但符合药典标准，你用还是不用？个人认为追求质量保证不能太过严格，像药典等这种法规标准，是定得比较低，但却无法否认它的重要性。欢迎讨论。

dxkghostfire · 发表于 2015-3-13 10:54:35

cq254032003 发表于 2015-3-13 08:40
如果要保产品，风险评估是必然的，有几个突出因素，要考虑：
1）洗瓶机故障，必然瓶子在隧道和缓冲转盘上有 ...

谢谢，说得很中肯、很专业

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