求助：生物制剂中切向流和层析柱清洗验证的标准怎么定啊

药窕淑女

测的是冲淋水，检验TOC,TOC的标准是多少呢，看了指南，有1ppm的，但是实际测达不到这个标准，有谁知道标准吗？谢谢

gin

挺有意思的问题，我去做了点阅读，参考资料PDA TR49以及ICH Q7
目前我得到的结论：
1. 大分子生产的清洁验证需要考虑两个部分，一是Bulk生产，二是制剂，两者的可接受标准计算方法不同。
2. 对于制剂和灌装部分，基本上和小分子清洁验证的计算方法一样，计算残留量或者10ppm原则，但可以将这个数值转换成TOC数值，有些公司也直接采用淋洗水测TOC的方法，标准设为WFI的标准，500ppb，但这样做的前提是计算过残留量并转换成TOC之后的数值高于500ppb，即应该选择趋严的标准
3.对于Bulk生产，方法上不能采用计算残留量的方式，只能通过TOC这类间接方法，而且本身还分上游和下游两种情况，就TOC标准而言，上游标准大概是5-10ppm，下游1-2ppm，某些上游步骤可以豁免清洁验证，因为后续工艺可以清除残留（切向流不确定，这应该属于Harvest步骤吧；但层析柱肯定不属于豁免范围；另外报告上说是ICH Q7这么说的，但我在Q7上好像没看见这句）
4.某些设备可以将标准提高，比如对于超滤膜和层析树脂，但前提是这些东西必须仅用于生产同一种产品。至于标准可以提高到多少，没说，只能说基于风险评估吧
5.标准还可以基于毒理学数据进行计算。我感觉，第四条可以参考第五条看看。

希望还有高手能进来讨论下

PS：我没看到说可以用电导，依据我的理解，电导是对离子更有意义，而大分子产品，用总碳来衡量清洁效果可能更恰当，所以TOC和电导两者，选TOC更合理。

yuansoul

是你自己的产品么，还是代别人问？

药窕淑女

yuansoul 发表于 2015-3-10 13:04
是你自己的产品么，还是代别人问？

自己的产品

vchenv

专用设备的话，而且不是制剂设备，所以标准肯定不能定这么高。

木子寒泪

上游工艺(细胞培养)的TOC标准控制在5-10ppm之间，下游工艺(纯化)的TOC标准控制在1 ppm以内。

药窕淑女

vchenv 发表于 2015-3-10 13:21
专用设备的话，而且不是制剂设备，所以标准肯定不能定这么高。

是专用设备，想放宽标准，可没有指南来支持

cph2345

测一下蛋白残留、电导率、微生物限度、内毒素就行吧？

药窕淑女

cph2345 发表于 2015-3-10 14:07
测一下蛋白残留、电导率、微生物限度、内毒素就行吧？

蛋白残留用TOC测吗？标准定多少合适呢

cph2345

药窕淑女 发表于 2015-3-10 14:11
蛋白残留用TOC测吗？标准定多少合适呢

蛋白残留是用自己的方法测呀。

glm1024

对于蛋白类产品，可以直接以冲洗水标准作为接受标准，当然这个标准其实是非常严格的

药窕淑女

cph2345 发表于 2015-3-10 14:37
蛋白残留是用自己的方法测呀。

能分享一下自己的方法吗？

药窕淑女

glm1024 发表于 2015-3-10 14:44
对于蛋白类产品，可以直接以冲洗水标准作为接受标准，当然这个标准其实是非常严格的

是的，现在想放宽标准，但是又没有依据啊

gin

我有个疑问，为什么想要放宽标准，但不考虑更新你们的清洁程序？

药窕淑女

恩，你说的是对的
因为柱子比较难洗，我们清洗程序也还可以
所以想是不是我们标准定严了

ivan

专用设备还这么麻烦，测个电导完了！问问超滤跟填料的供应商，他们应该有指导值！

jackieustc

木子寒泪 发表于 2015-3-10 13:25
上游工艺(细胞培养)的TOC标准控制在5-10ppm之间，下游工艺(纯化)的TOC标准控制在1 ppm以内。

正解，下游的靠前步骤也可以高点，5ppm也行，自己验证即可

jackieustc

gin

jackieustc 发表于 2015-6-28 06:20

这份材料的名字是啥？能否分享下，谢谢

gin

哈，现在发现以前没遇到实际情况容易空想，实际情况遇到了就发现不是那么回事。最近也在头疼这个事情了。
TOC这个方法现在看来没法用，因为首先，层析清洗的流程和化药那些不同，使用氢氧化钠溶液的，高碱性条件，TOC探头好像不支持；其次，不用WFI而是用Buff冲洗，样品中Buff液的影响也需考虑进去。
楼主啊能分享下最后你们的解决方案啊？谢谢