从药品疗效谈关键质量属性和质量标准的不同

一沙一叶

                                                    从药品疗效谈关键质量属性和质量标准的不同

在国内药厂质量部门工作多年，经常接到医院关于药品疗效差的投诉，医生们往往更直接的将国内仿制药的药效与原研药进行比较，有些情况下，即使仿制药的剂量比原研药的剂量高出几倍，也没有办法达到同等的疗效。事实上，我们的仿制药是完全符合国内外药典的质量标准的，而且不是接近底线的符合，而是高于平均标准，比如含量、有关物质、均匀度、溶出度等，我们尽量把内控标准提高，但是疗效还是不如原研药。不仅是释放复杂的固体制剂，即便是处方简单的注射剂也会有这样的情况。患者个体差异会有一定的影响，但是究其根本还是药品本身的缺陷。
仿制药符合药典的质量标准就一定会达到预期的疗效么？不一定，临床数据已经反复证明了这件事情。
产品质量标准是产品生产、检验过程中评价产品质量的技术依据。但是这里的质量并没有与“药品疗效”直接挂钩。而《ICH Q8药品研发》中提出了“关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQA）” 的概念，它指活性物质（药品或活性成分）具备的直接或间接影响药品安全、鉴别、强度、纯度的物理，化学，微生物方面特性。关键质量属性确定的标准是基于药品在不符合该质量属性时对患者所造成危害（安全性和有效性）的严重程度。简单的说，关键质量属性就是影响药品安全性和有效性的质量属性。打个比方，如果要描述一个人的特征，你可以说他黑头发、黄皮肤、声音洪亮，这些都是这个人的特征，但是这些特征并不是他明显特征，并不足以将他在人群中一下区分出来，还需要描述别的特征，比如身高180cm、体重60kg，甚至是脸上有个疤、脖子上有个胎记……
从这两个定义的区别来看，质量标准中列出的质量参数/属性并不一定是关键质量属性，同时关键质量属性也未必就在质量标准中，而后者就解释了为什么仿制药完全符合质量标准但是却没有预期的疗效。那么解决办法就是，找到关键质量属性，建立科学全面的质量标准，通过对生产工艺进行控制，来持续稳定的实现产品质量和疗效。目前国内开展的“仿制药一致性评价”就是这样一个工作，通过与原研药的比较，来确定更科学全面能够涵盖关键质量属性的质量标准，然后再反过来推进产品生产工艺的持续改进，以保证药品的疗效。比如对于固体制剂，如果一条体外溶出曲线无法全面的模拟体内溶出情况，那么就考察三条、五条；对于注射剂，除了含量、有关物质之外，还要对活性物质本身的分子结构、晶型进行比较…….归根结底，这些还是由于仿制药开发过程中的“先天不足”造成的。原研药的开发投入了大量的人力财力实现从无到有，而仿制药却可以走捷径，对着质量标准搞开发、对着葫芦画瓢，可是，如果原研药在建立质量标准之初，就故意隐藏了一些关键质量属性，那怎么办？那就要靠仿制药的开发研究了。
“仿制药一致性评价”算是在药品生命周期的生产阶段进行改进，而实际上，依照“质量源于设计”的理念，在仿制药研发阶段就必须运用科学知识和质量风险评估的原则来确立药品的关键质量属性，这需要研发阶段投入更多的精力，然而比较整个生命周期其它阶段，这个阶段的投入还是最少也最有效的。

孙艳红

在仿制药研发阶段运用科学知识和质量风险评估的原则来确立药品的关键质量属性，提高仿制药的安全、有效

药窕淑女

关键质量属性也未必就在质量标准中，这个属于刚接触到的理念。学习一下。

石头968

即使仿制药的剂量比原研药的剂量高出几倍，也没有办法达到同等的疗效。事实上，我们的仿制药是完全符合国内外药典的质量标准的，而且不是接近底线的符合，而是高于平均标准，比如含量、有关物质、均匀度、溶出度等，我们尽量把内控标准提高，但是疗效还是不如原研药。
原因是什么呢？
我看和中药的道地药材差不多了，难道也像中药一样成分复杂、疗效神秘？

青城/怒云

用国外原研厂的原料
生物利用度做到一致
再试试看

jkchenly

有些药品你不做药理毒理试验，光用质量标准来评价，是远远不够的。比如有的药，添加辅料不同、PH值不同，跨膜速度不一样，疗效肯定不一样的。有的药不是在有效期内就疗效比超出有效期外的就好。但法规要求定有效期，就定了。

wgt-王

楼主讲的很有道理！但也不要排除原研药价格高，利润大，医生回扣大这个事实！！

yuansoul

石头968 发表于 2015-1-12 08:34
即使仿制药的剂量比原研药的剂量高出几倍，也没有办法达到同等的疗效。事实上，我们的仿制药是完全符合国内 ...

同意。

建议立论同时，给出文献和数据。

道路漫长黑暗

还有很多知识仿不出来，啥时候能做到拜耳 阿司匹林 的程度就不担心一致性了。

一沙一叶

药窕淑女 发表于 2015-1-12 08:32
关键质量属性也未必就在质量标准中，这个属于刚接触到的理念。学习一下。

你同意这个说法不

一沙一叶

yuansoul 发表于 2015-1-12 12:23
同意。

建议立论同时，给出文献和数据。

这个是医院给我们的投诉

一沙一叶

yuansoul 发表于 2015-1-12 12:23
同意。

建议立论同时，给出文献和数据。

你没遇到过？

药窕淑女

一沙一叶 发表于 2015-1-12 13:13
你同意这个说法不

不是很理解，质量标准如果不包括关键质量属性，那这个质量标准定的也太没意义了

yuansoul

一沙一叶 发表于 2015-1-12 13:14
这个是医院给我们的投诉

可以投诉，数据呢？

yuansoul

一沙一叶 发表于 2015-1-12 13:14
你没遇到过？

目前在临床上应用的胰岛素大部分已用人胰岛素代替了过去常用的动物胰岛素如猪胰岛素、牛胰岛素等,因为重组人胰岛素的问世才可能为糖尿病人提供人胰岛素。据报道,我国现在已成功研制、开发出具有自主知识产权的基因重组人胰岛素,改变了长期以来依赖进口的局面。虽然注射人胰岛素可以替代内源胰岛素,但是由于胰岛素容易聚合成二聚体和六聚体,在注射后不能迅速进入血液,因此其作用比体内胰岛分泌的胰岛素的作用相对滞后。近年来通过基因定位突变和表达,可以得到聚合度低的单体速效胰岛素,其降血糖作用与体内分泌的胰岛素相近。现在重组单体胰岛素已在临床应用,可以预期它以后将取代重组人胰岛素。另外,由于胰岛素易被消化酶水解,给药途径只能注射,不能口服。这给病人带来许多麻烦和痛苦。因此,国内外都在致力于利用现代纳米技术研发非注射型(如口服、鼻喷雾、口腔喷雾等)胰岛素制剂,但至今尚未见非注射型胰岛素产品上市。


医院投诉也需要数据和证据。


@静夜思雨 你说是吧。很多客户很坏的。

yuansoul

一沙一叶 发表于 2015-1-12 13:14
你没遇到过？

目前在临床上应用的胰岛素大部分已用人胰岛素代替了过去常用的动物胰岛素如猪胰岛素、牛胰岛素等,因为重组人胰岛素的问世才可能为糖尿病人提供人胰岛素。据报道,我国现在已成功研制、开发出具有自主知识产权的基因重组人胰岛素,改变了长期以来依赖进口的局面。虽然注射人胰岛素可以替代内源胰岛素,但是由于胰岛素容易聚合成二聚体和六聚体,在注射后不能迅速进入血液,因此其作用比体内胰岛分泌的胰岛素的作用相对滞后。近年来通过基因定位突变和表达,可以得到聚合度低的单体速效胰岛素,其降血糖作用与体内分泌的胰岛素相近。现在重组单体胰岛素已在临床应用,可以预期它以后将取代重组人胰岛素。另外,由于胰岛素易被消化酶水解,给药途径只能注射,不能口服。这给病人带来许多麻烦和痛苦。因此,国内外都在致力于利用现代纳米技术研发非注射型(如口服、鼻喷雾、口腔喷雾等)胰岛素制剂,但至今尚未见非注射型胰岛素产品上市。


医院投诉也需要数据和证据。


@静夜思雨 你说是吧。很多客户很坏的。

yuansoul

药窕淑女 发表于 2015-1-12 13:41
不是很理解，质量标准如果不包括关键质量属性，那这个质量标准定的也太没意义了

有些质量属性就是宏观描述和阐述。不能量化。石头老师举得例子已经很说明问题了。

打个比方：人要有素质。 那你说素质对于人来说是不是很重要的属性呢。但是，这个属性如何量化呢？学历高？身体健壮？讲科学？讲道理？讲文明？不信教？不随地吐痰（打喷嚏引发的污染怎么评估呢）？。。。。。

田天向上

产品质量好不好不是看它标准有多高，而是看它是否对患者有效，只有有疗效的质量标准才是有意义的

石头968

yuansoul 发表于 2015-1-12 12:23
同意。

建议立论同时，给出文献和数据。

原研药真的被神秘化了，到底差在哪里，可能是同分异构物质太多了

hemigua

学习了。