愚公对“关键质量属性”的理解和认识—侧面回复metalmankege蒲友

愚公想改行

    随着质量源于设计的提出，“关键质量属性”也越来越多的被业内同仁提及，但论坛对这方面的探讨并不多。

    由于许多蒲友经常在QQ里向我提出的有关“关键质量属性”的问题。尤其是看到元月三日，蒲友@metalmankege 在论坛里发的《工艺验证中的风险评估》一贴（https://www.ouryao.com/forum.php? ... 7%CF%D5%C6%C0%B9%C0）（但回复者“寥寥”）。诱发我有了基于个人对《ICH Q8:药物开发》的学习和思考，简单谈一下我自己对“关键质量属性”的理解和认识的想法。

    通俗地讲，关键质量属性就是直接影响药品的安全性、有效性、均一性的属性。它与原料药、辅料、中间产品及最终制剂产品相关联，是理化的、生物的或微生物的性质特性。如果恰当地把它们控制在适当的限度及范围之内，就可以很好地保证最终产品的质量。关键质量属性的识别和确定始于研发，但对其的研究和探索则是贯穿于整个药品生命周期的一项活动，是长期性的。

    在药物研发过程中，对关键质量属性的确定，与选择/设计一个生产工艺同样重要。而且，利用已有知识和经验初步确定的关键质量属性会被用于指导产品和生产工艺的研究开发。通过充分的工艺开发，了解与关键质量属性有关的每一个生产控制参数和质量控制参数的范围，并将其合理地缩小，转移至生产，并为生产提供出最佳的生产控制参数。

    关键质量属性的正确而全面的确定，并非一促而就，也很难一步到位。这与我们的学识、经验以及对所研发产品及其工艺的认识和理解成正比的。

    关键质量属性的初步识别确定是基于已经掌握的知识和拥有的经验。随着研发实践和生产实践活动的深入开展，大量翔实的数据被积累分析，我们对产品知识和工艺理解也会越来越全面，潜在而未被认识到的一些关键质量属性会逐步显现，同时一些在前期被认为是“关键质量属性”的，可能并非是当初我们自以为的那么“关键”。此时，可以通过质量风险管理的方式，来对所有关键质量属性进行重新排位并进行风险评估，通过不断重复进行的质量风险管理和范围评估，以及必要的研究实验来证实和识别，使我们对关键质量属性的认识愈来愈清晰，使最终产品质量的可控性越来越多强。

    用于质量风险管理的风险评估宜尽早应用于药物开发过程，因为它有助于对产品潜在关键质量属性有影响的物料属性和工艺参数的识别和“宽泛”的影响度排位，强化质量控制的针对性和有效性。

    随着研究试验的进行，越来越多的信息和数据被掌握、越来越多的知识被获得，风险评估会被不断用来对前期参数进行“修正”和优先次序排位，影响产品质量的重要变量一旦被发现和识别，就可以进一步的进行研究，从而达到对工艺理解的更高水平。

    总之，只有全面而准确地把握住了关键质量属性，才能借助我们已拥有的知识，并辅以实验研究和风险评估等来识别对产品关键质量属性有影响的物料属性和工艺参数，建立起与关键质量属性相关的，连接物料属性和工艺参数的功能关系。

    下面“尝试性”回答一下metalmankege的问题。

    metalmankege在其贴中提出的问题原文如下：“参考多个培训资料都有这么一段：对于工艺参数的风险评估将工艺参数分为重要参数、关键参数、非关键参数。重要工艺参数需要重点关注，由此产生的关键质量属性需要进行扩大的取样和监测。这个‘关键质量属性需要进行扩大的取样和监测’（在工艺验证中）具体是怎么操作的？谁能给我解释一下”。

    要想回答好此贴提出的问题，我认为首先还是应该搞清楚，关键参数、重要参数、非关键参数这几个概念：

    关键（工艺）参数通俗地讲，就是指如果有微小变化就能造成最终产品质量发生较大改变的参数。

    重要（工艺）参数是指对最终产品质量有影响但是容易控制的参数。

    非关键（工艺）参数是相对于关键参数而言。个人认为对于非关键参数也应给予适时适度的关注，若对其放任不管，极有可能产生“累积效应”，对收率甚至最终产品质量造成负面影响。

    对于metalmankege蒲友谈到的 “关键质量属性需要进行扩大的取样和监测”，我个人的观点是：一般按照“质量源于设计”的理念，首先是确定一个产品的关键质量特性，再根据具体工艺确定与关键质量属性有关的关键工艺参数，再制定“控制”关键工艺参数的关键质量控制参数。

    因此，在具体的工艺验证中，要针对直接体现关键质量属性（药品的安全性、有效性、均一性）的关键质量控制参数，即质量标准中的关键项目，如含量、有关物质及降解物、脆碎度、溶出度和无菌等，增加比“常规生产”更多的取样频次、检验频次，以证实所制定工艺参数的准确性和生产工艺的“耐用”性，保证商业化生产时能制造出合格产品。

附：

    发此贴的目的，首先是尽一个版主的义务，对蒲友的问题尽可能给予回复，那怕只是启发性的。另外，就是“抛砖引玉”地引导大家来探讨一些“棘手问题”。

    说实话，个人对“关键质量属性”理解和认识也很浮浅，如果立足于“质量源于设计”的药物开发理念谈关键质量属性、设计空间和控制策略还容易理解一些，但就国内产品研发的状况谈“关键质量属性”的相关问题，还真是比较难……

    我每次看到2010版GMP原料药附灵“第二十条 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定”这段话都会有所感概，我们的研发工作“欠帐”太多，因为我也曾从事研发，所以，经常心怀愧疚……

llj840901

简单的理解为质量标准上项目的拜读了，这个东西如果不深切掌握产品的基础信息，真难评估。

happygods

个人看法：
对于产品研发过程 确定药品的关键质量属性是无可厚非的。对此我觉得只是第一步，因为 研发过程也只能是“局部”的涉及了药品的生命周期。在商业化生产条件下才是药品长期的生命周期。。犹如人的青壮年时期，这是最长的，也是最重要的。
  在这个青壮年期间，可能的情况太多了：原料的变更 辅料的变更  生产设备的变更  生产人员的变更 等等 都是无法在研发阶段碰到的。不同的变更情况 很有可能直接要修订工艺的参数，否则将无法顺利产出。所以以前确定的关键质量属性 势必也必须有所变动，需要重新确定；也有可能在这个过程中出现新的需要控制的属性，这不就多了关键质量属性。。也有可能在新的条件下，以前确定的关键质量属性没有那么关键了。。。
以上 泛泛而谈。。。望见谅！

愚公想改行

happygods 发表于 2015-1-6 10:34
个人看法：
对于产品研发过程 确定药品的关键质量属性是无可厚非的。对此我觉得只是第一步，因为 研发过程 ...

有见地！
我在文中也提及“关键质量属性的识别和确定始于研发，但对其的研究和探索则是贯穿于整个药品生命周期的一项活动，是长期性的。”
咱俩观点基本一致。

大呆子

不用搞得太复杂，简单理解就两方面：

1、工艺参数

2、质量技术指标（质量标准中的内容）

道路漫长黑暗

对于CQA一直理解不到位，我们现在的模式，研发与生产脱节太远，研发侧重看得见的图谱，忽略看不清的工艺开发，生产没有能力筛选，一个可行而不是最优的处方可能会伴随整个生命周期了。

愚公想改行

道路漫长黑暗 发表于 2015-1-6 10:44
对于CQA一直理解不到位，我们现在的模式，研发与生产脱节太远，研发侧重看得见的图谱，忽略看不清的工艺开发 ...

谢谢点评！
我对此只是处于认识和理解状态，在你拿不出能说服我的证据前，在没有亲历亲为前，还是坚持我个人观点！
我发这个出来，也是为了引发大家的探讨，便于包括我在内的所有人很好的理解它！

tsingsea

“重要工艺参数需要重点关注，由此产生的关键质量属性需要进行扩大的取样和监测”，我的理解是，这本身就是说关键工艺参数的一个固有的特性。
其一，关键工艺参数之所以关键，是因为它会直接影响到关键质量属性，所以，在是否关键上要有合理性。
其二，关键工艺参数是一个工艺参数，作为参数，应该有一个合理的范围。
综合以上两点，要确定一个关键工艺参数的参数范围是否合理，是需要密切关注的，验证过程需要尽可能对设计的参数范围进行覆盖，搜集确切的数据，来证实关键工艺参数的合理性和范围的合理性。

xmango

happygods 发表于 2015-1-6 10:34
个人看法：
对于产品研发过程 确定药品的关键质量属性是无可厚非的。对此我觉得只是第一步，因为 研发过程 ...

赞同，无论关键质量属性也好，设计空间也好，工艺参数也好，等等一些都应该拿到产品生命周期中去看待，这些都是随着我们对产品、工艺等的认识程度而发生变化
个人觉得这些应该在不同是时间范围内进行适当确认，以满足新的要求

tsingsea

happygods 发表于 2015-1-6 10:34
个人看法：
对于产品研发过程 确定药品的关键质量属性是无可厚非的。对此我觉得只是第一步，因为 研发过程 ...

好像有点不对，要是把关键质量属性改成关键工艺参数，你的说法更合理

病毒性感冒

关键质量参数在一个产品生命周期中是一个动态的。有很多因素会对关键质量参数造成影响。因此我们在工艺验证中就应当结合产品的历史数据对关键工艺参数进行确认。

pine

大呆子 发表于 2015-1-6 10:40
不用搞得太复杂，简单理解就两方面：

1、工艺参数

赞成。
主要是质量技术指标的部分项目，以及未列入指标的但对质量有影响的项目。

愚公想改行

tsingsea 发表于 2015-1-6 10:54
“重要工艺参数需要重点关注，由此产生的关键质量属性需要进行扩大的取样和监测”，我的理解是，这本身就是 ...

你的观点我不反对。但具体在工艺验证时，“扩大的取样和监测”还是要直接体现在针对重点检验项目（关键质量控制参数）上，不是吗？

云水禅心

动态质量控制的理念，就是关键质量属性与其控制方法的持续更新，谢谢楼主，真心学习了，不是灌水贴哈。

happygods

tsingsea 发表于 2015-1-6 10:58
好像有点不对，要是把关键质量属性改成关键工艺参数，你的说法更合理

关键质量属性和关键工艺参数 我认为是两个相互纠缠的东西， 参数是我们重点控制的，质量属性是我们重点关注的。。就像 我们用筷子来夹菜吃。。。 但关键质量属性的 内容是在整个生命周期中 变化着的。

小兵

谢谢分享

zhqcui

大呆子 发表于 2015-1-6 10:40
不用搞得太复杂，简单理解就两方面：

1、工艺参数

简单明了，同意你的观点。

愚公想改行

云水禅心 发表于 2015-1-6 11:23
动态质量控制的理念，就是关键质量属性与其控制方法的持续更新，谢谢楼主，真心学习了，不是灌水贴哈。

老朋友太谦虚了，欢迎探讨！

谢大侠来了

"关键质量属性就是直接影响药品的安全性、有效性、均一性的属性。"

这句话本身就有些问题，大致如下：
1、间接影响药品安全性、有效性、均一性的属性是否是关键的？
2、直接影响是否一定就是关键的，是否应该跟影响的程度有关系？比如口服液的水分指标。
3、质量属性与药品的安全性、有效性和均一性是符合关联的？ 均一性可能还比较好关联，但是安全性和有效性如何判定其关联？

另外关键质量属性贯穿于药品的生命周期的观点看似很正确，但是实际是很危险的观点。

愚公想改行

谢大侠来了 发表于 2015-1-6 11:44
"关键质量属性就是直接影响药品的安全性、有效性、均一性的属性。"

这句话本身就有些问题，大致如下：

请老弟详细阐述！