非最终灭菌冻干粉包装完整性测试

yuxinyay@163.co

给位高手，请教两个问题。1.培养基灌装培养结束后有必要取样做包装完整性测试吗？2.包装完整性测试是否一定要包括微生物浸入挑战法？

道路漫长黑暗

建议检查密封性，方法没有明确要求，有的认可挑战有的认可色水。

yuxinyay@163.co

问题是，产品本身每支都会检查完整性，而培养基灌装的结果是好的，已经证明灌装批次的完整性是好的。不知是否有法规规定一定要做，如果没有我觉得可以不做。

石头968

要做微生物浸入挑战。
西林瓶暂时做不到生产过程支支检测完整性。

yuxinyay@163.co

打算购买完整性检测仪做支支检，目前考虑买真空衰减原理的

sanshilei035

1.严格来说，应该先进行密封性验证再进行培养基模拟灌装，只不过有一些公司是两者放在一起做的，也能接受。分装完后应该抽样检查密封性效果。安瓿需要每只都检验密封性，西林瓶没有这样的要求，是因为西林瓶密封的可控性和重复性比安瓿高。
2.完整性测试不一定用微生物进入法，实际上，这种方法有一定的局限性。比较好的方法还是负压法，可以使用色水，可以使用微生物（在保证不影响微生物活性的前提下）。

yuxinyay@163.co

谢谢回复，还有一个疑问是做包装完整性试验的时候，检测方法的灵敏度可接受标准是如何选择的，也就是阳性对照试验设计有没有什么好的方法？我们目前考虑的是用不同粗细的缝纫针给胶塞扎孔，寻找微生物可以浸入的最小孔经作为方法的灵敏度，不知道有没有更好的方法。PDA 27里面重复提到方法的选择要根据产品的泄漏率标准，不知道泄漏率标准如何定义？做微生物浸入挑战试验时有没有推荐的的压力/真空、温度和浸@sanshilei035 泡时间。选择何种微生物有没有指导原则？@sanshilei035 @石头968 @河西智叟  

河西智叟

缝纫针给胶塞扎孔，你无法控制每次的孔径，结果会受到挑战，个人感觉意义不大。

河西智叟

sanshilei035 发表于 2014-12-2 13:42
1.严格来说，应该先进行密封性验证再进行培养基模拟灌装，只不过有一些公司是两者放在一起做的，也能接受。 ...

我咋感觉和你的相反呢？@@过路客

yanlk3485

目前没有见到过权威的指南，不过可以选择过滤器挑战用的菌珠。

yuxinyay@163.co

河西智叟 发表于 2014-12-2 20:40
缝纫针给胶塞扎孔，你无法控制每次的孔径，结果会受到挑战，个人感觉意义不大。

我也对此不放心，有什么好的办法吗？

sanshilei035

河西智叟 发表于 2014-12-2 20:41
我咋感觉和你的相反呢？@@过路客

您详细说说的您的见解？

sanshilei035

yuxinyay@163.co 发表于 2014-12-2 18:26
谢谢回复，还有一个疑问是做包装完整性试验的时候，检测方法的灵敏度可接受标准是如何选择的，也就是阳性对 ...

对于检测方法灵敏度的问题，如果是微生物的方法，直接使用培养基的灵敏度就可。如果使用物理方法，使用扎孔的方式不太合适，因为根据橡胶塞的特性，扎孔之后透过的情况还是非常查的，建议可以采用不轧盖或者轧盖不好的情况。
如果采用物理方法，没有规定的压力和真空值，应该根据评估的结果决定。评估可以参考运输条件、实验速度等。
具体的微生物选择可以参照培养基灵敏度测试的要求。

jesse

yuxinyay@163.co 发表于 2014-12-1 22:35
打算购买完整性检测仪做支支检，目前考虑买真空衰减原理的

真空衰减原理现在应用较多的还是抽检，而非在线100%全检。主要还是考虑到精度的问题，因为在线测试的精度一般最好只能达到10um漏孔，而离线抽检精度可以做到5um甚至更低。传统的色水法的精度（参数采用国内GMP执行的ISO 8362-5标准）可以测到5um。因此，如果采用在线测试，精度很可能比不上传统的色水法。真空衰减测试方法和激光法是FDA审计官和欧盟审计官通常会首推的2种无损测试方法。所以对于要过FDA和欧盟认证的药企来说，真空衰减法和激光法是他们即将要考虑的用来替代传统的破坏性测试方法如微生物挑战法和色水法的比较理想的方法。

jesse

sanshilei035 发表于 2014-12-2 13:42
1.严格来说，应该先进行密封性验证再进行培养基模拟灌装，只不过有一些公司是两者放在一起做的，也能接受。 ...

目前药厂用的比较多的还是微生物挑战法和色水法。它们各有优缺点，微生物挑战法的缺点是：破坏性测试；泄漏通道为曲折路径时漏检率高；测试时间长，测试过程繁琐。色水法的缺点是：破坏性测试；影响因素多；可能会出现假阳性结果。所以不能绝对地说哪个方法就是好的。

从产品损耗的角度来说，这2种方法由于都是破坏性的测试方法，原料损耗很大。目前FDA审计官和欧盟审计官开始推荐无损测试方法，比如真空衰减法，产品零损耗，适用性广，既能测气漏，又能测液漏，最高精度可达1.5um，超过传统色水法5um 的精度。

jesse

yuxinyay@163.co 发表于 2014-12-2 18:26
谢谢回复，还有一个疑问是做包装完整性试验的时候，检测方法的灵敏度可接受标准是如何选择的，也就是阳性对 ...

现在国际上比较权威的公认的玻璃容器缺陷样品（阳性对照样品）制备方法是采用激光打孔的办法，激光打孔的方法最小可以制备得到约3.75um的漏孔。你所述的采用缝纫针给胶塞扎孔的方法误差大，而且孔径太大，随便扎一下孔径可能达到几百个um。无法满足容器密闭完整性测试（CCIT）对无菌的要求。

jesse

河西智叟 发表于 2014-12-2 20:40
缝纫针给胶塞扎孔，你无法控制每次的孔径，结果会受到挑战，个人感觉意义不大。

同意您的观点！所以现在比较权威的方法是采用激光打孔法。最小的孔径可以达到约3.75um。

jesse

yuxinyay@163.co 发表于 2014-12-3 22:17
我也对此不放心，有什么好的办法吗？

可以送到国外去激光打孔。

小金库

谢谢分享。

Pike.Gao

1.培养基灌装模拟生产不仅是要确认生产过程的无菌安全性，同时也应考虑生产工艺的包装完整性，因为无菌≠包装完整性良好，包装完整性良好也≠无菌；
2.包装完整性测试在灌装后检测是更有必要的，可以及时反馈生产工艺包装完整性良好；
3. 无菌性是无菌药品的基本安全属性，微生物侵入挑战实验是最直观的反应包装无菌屏障的方法，其它物理性检测方法（包括真空衰减、压力衰减、高压放电等）除非能检测小于0.3um的泄漏，否则都需要进行与微生物侵入灵敏度的关联性评估。