收集的基本知识：DMF、FDA认证等

大呆子

美国DMF

1．介绍

   1) 名称：Drug Master File（药物主控档案）
    2）DMF的意义：美国的原料药管理同中国不同，不进行文号管理。原料药厂家只需提供DMF(drug master file --生产及控制方面的资料)给FDA备案，当药品生产商采用该原料药生产制剂产品时再进行审查。
美国的ＤＭＦ文件库是全世界制剂厂家广泛参照的一个供应商资源库，所以几乎所有想让产品推向国际的原料药厂都进行DMF备案。
   原料药若以合法的身份进入美国市场，必须获得FDA认可。一般首先取得DMF登记号，这样，在制剂生产商向FDA提交注册申请资料时，原料药部分的资料可直接引用该原料药的DMF文件登记号，并且在现场检查时进行检查。
在FDA批准制剂申请之前，原料药生产企业必须通过FDA官员的现场检查。现场检查的目的是确认原料药生产现场是否符合ICH Q7 GMP(同时也必须符合FDA技术上的一些特殊要求)；确认原料药生产现场是否与提交的DMF文件内容一致。
    3）法规依据：FDA并不强制要求企业递交DMF文件。相应内容也可以在制剂申请时进行提交。

2．程序

   1）按要求编写DMF文件。
    2）递交DMF文件。
    3）获得备案号。

3．原料药DMF的有关问题

　 Q1 DMF文件的作用?
A1提供的资料可用于支持新药申请（NDA）、简略新药申请（ANDA）等。
　　新药申请，适用于在美国首次上市的药品；简略新药申请，适用于仿制药的申请。仿制药的简略新药申请大体与新药申请一样，但不必提供药理、毒理、临床等资料，重点是保证生物等效性。
　 Q2 DMF提交获得备案号如何维护？
A2 DMF不是编好了一个版本，获得备案号后就一劳永逸了，它需要按客户的要求以及工艺和设施变更的情况不断地修改补充完善，重大的变更必须通知客户。美国FDA要求，即使没有变更，每年也需要递交一份没有变更的声明。

4．我们提供的服务

　　指导厂家准备DMF文件所要求的中文资料；
　　翻译制作DMF英文文件；
　　DMF文件的提交和与FDA的技术联络，回答FDA的有关问题；
　　指导厂家准备生产现场，包括硬件和软件；
     提供现场检查迎检培训
     提供现场翻译
　　对厂家进行ICH Q7 以及cGMP特定要求的专项培训。

药包材DMF

1．简介：

　 药包材DMF属于美国FDA的III型DMF注册，近年来在中国的药包材生产企业中越来越受到关注，并逐渐得到推广。目前，已有数十家国内药包材生产企业成功地在FDA注册，包括各种材质的玻璃注射剂瓶，药用胶塞，塑料容器，滴眼剂瓶等。实际上，可以在FDA注册的药包材远不止这些类型，各种类型的制剂（如注射剂，滴眼剂，口服药，鼻喷剂，吸入剂，局部给药制剂等）的包装材料都可以以递交DMF文件的形式在FDA注册。

2．药包材进行FDA注册的用途：

   药包材DMF注册后有以下几个优势：
    首先，简化了制剂申请的内容，直接以DMF归档号来代替制剂申请资料中有关包材的具体资料，所以，持有FDA给予的DMF归档号可以在药包材企业的竞争中被制剂客户优先考虑而获得竞争优势；
    其次，取得药包材注册登记号的企业和其产品均会在FDA网站上公示，可以吸引更多的制剂客户共建合作发展关系；减少了因向众多制剂客户提供资料而造成企业技术秘密外泄的风险。且FDA不收取任何注册费用，并可以按照注册企业的要求随时更新内容。

3．内容：

   药包材DMF注册的文件主要包括以下几个大部分：行政部分信息、原材料控制、工艺和过程控制描述、适用性信息（具体按实际情况可能细化为保护性、相容性、安全性和功能性）、成品质量控制、无菌和去热原工艺验证。

4．程序：

   药包材DMF注册与其它类型的DMF注册程序一样。文件采用美标纸打印并按特定要求装订，一式两份递交FDA。在获得DMF归档号之后，如果有制剂客户的制剂申请评审需要参考本包装材料的DMF文件，DMF归档号持有人只需要向FDA提供一封授权信即可。如果企业打算变更递交资料，需要提前向FDA递交变更报告并通知所有制剂商。此外，DMF归档号的持有人需要每年递交一次年度报告。

5．FDA一些关注点:

   DMF III型的指南文件多次涉及对a disposable syringe作为注射剂包装材料的要求。指出a disposable syringe可能由塑料，玻璃，橡胶和金属材料制成，那么包装材料与药物的相互作用的可能性就更大了。并强调：Performance of a syringe is usually addressed by establishing theforce to initiate and maintain movement down the barrel， and the capability of the syringeto deliver the labeled amount of the drug product.

6．编写三型DMF文件，一般的信息除外，其中的要点和难点包括：

   1）工艺中涉及到的灭菌和去热原工序的验证；
    2）各个组件的材料和供应商介绍，组件的质量控制和成品质量控制（可能要结合国内，ISO和美国的要求）；
    3）相容性部分：
   保护性，安全性，相容性和功能性。
    如在预灌封注射器安全性，相容性方面，胶塞、塑料制品满足USP Biological ReactivityTests; 玻璃制品满足USP玻璃要求。就目前的信息看，应该主要是活塞（胶塞）和针管（玻璃）的安全性考虑。

大呆子

FDA认证

1. 介绍
   

   1）FDA认证包括原料药、辅料及药用包材等（制剂另外单独介绍）。“FDA认证”实际上只是一个中国人赋予的名称，因为FDA法规体系中并没有对应的名词。
    2）原料药、辅料及药用包材的DMF及FDA认证，实际上是对一个制剂产品注册申请的支持程序，接受并通过FDA的GMP或有关质量体系的符合性检查，这是FDA批准对应制剂申请的前提条件。通过FDA的检查后，一个药品或原料才能在美国市场销售。这个过程即所谓的FDA认证。因此，进行FDA认证就必须做两件事：一是信息提供，二是接受检查。

    信息提供：有两种形式：
    a. 直接提供给制剂注册申请人，
    b. 由生产供应商自己以药物档案（DMF）文件的形式直接提交给FDA，以支持药品申请的审评。
    药物档案（DMF）及其注册的有关信息见本网站相关部分—“美国DMF”。
    现场检查：主要是“两个符合”：
    a. 生产现场的实际情况与已归档备案DMF的符合；
    b. 生产现场的实际情况与GMP或有关质量体系要求的符合。
    3）原料药现场检查的GMP标准是ICH Q7，而辅料和药品容器则依据FDA的有关法规和指南要求。 无论原料药、辅料、还是药品包材，DMF归档注册时都必须承诺任何时候都愿意接受FDA的检查。
FDA认证工作在中国已经开展了很多年，目前为止至少百多种中国产品通过了FDA的认证，为在美国上市的制剂产品提供着优质的原料药、辅料或药品包材。

2. FDA认证程序
    FDA认证可分为三个阶段：
    1）DMF的制作与归档；
    2）用户提起制剂注册申请；
    3）接受FDA的文件评审和现场检查。


3．我们提供的服务包括：
    1)编写、制作和向FDA归档DMF，获得DMF归档登记号。
    2)指导并帮助产品的生产现场通过FDA的现场符合性检查。

4．具体的服务内容有：
   1)了解基本情况，和厂家沟通时间进度表；
    2)提供DMF的编写大纲，并培训厂家技术人员编写DMF各个模块。
    3)审核与确认客户的中文文件。
    4)编写制作英文的DMF及相关申请文件，包括专家摘要报告（M2）及行政申请文件（M1）。
    5)负责向FDA递交DMF文件；
    6)负责申请过程中DMF文件及其它申请文件的补充与修正，直至获得登记号；
    7)免费为客户制作第一年的DMF更新函。
    8)与客户终端用户配合，协助启动现场检查。
    9)以美国FDA的GMP法规（ICH Q7 GMP）为标准，帮助企业全面做好迎接现场检查的准备工作：
    专门的美国cGMP、 ICH Q7等法规培训和解读；
    FDA 的符合性现场检查关注要点；
    cGMP与中国GMP的对比；
    重点验证实施；
    数个轮次的“软件”、“硬件”审计与整改;
    邀请国内、外FDA专家“模拟预检”。
    10)指导制作现场检查所必须的英文SMF, 提供现场技术支持和技术翻译支持。
    11)协助对483表的缺陷进行整改并反馈FDA。


5. 现场检查常见问题
    1）能主动约请FDA进行现场检查吗？
    2）现场检查一般进行几天？
    3）FDA的现场检查收费吗？收多少？
    4）FDA的检查关注什么？
    5）什么是483表？
    6）FDA检查通过后有效期是多长？

大呆子

进口药品注册

1．进口药品注册法规沿革:

1）卫生部发布《进口药品注册管理办法》，1991年
2）国家药监局修订《进口药品注册管理办法》，1999年
3）合并到《药品注册管理办法》中，迄今有2002年，2005年，2007年三个版本。

2． 范围及基本要求：国外及港澳台地区的合法药品生产厂家进口到中国内地的药品。

3． 对应监管部门：

国家局(受理中心等)，简称SFDA
审评中心，简称CDE
中检所，简称NICPBP

4. 官方收费: 45300CNY

5. 进口药品注册常见问题

Q1 进口药品注册如何分类？
A1进口注册资料只有1类和3类之分。
Q2资料的语言如何界定？
A2申报资料正文语言必须是中文,其他语言可以作为附件。
Q3中药/天然药物进口如何分类？
A3同国产注册。
Q4是否必须进行临床试验?
A4一般须临床试验,有些品种不需要，具体品种需要凯瑞德具体评估。
Q5注册花费的时间是多少？
A5凯瑞德编撰资料及准备证明性文件的时间通常2个月，国家局及审评中心时间：原料一般10-12个月，需临床试验的制剂：2-3年。

6. 凯瑞德的合作方式及程序:

客户提供产品基本信息
凯瑞德进行前期调查，以确定是否可以申报及费用评估
双方签定代理协议
合同签订生效后提供参加者手册，并指导准备资料
编撰技术资料
准备证明性资料
申报
启动临床试验
整理及收集临床报告等相关资料
再次申报
获得进口注册证

7．凯瑞德部分业绩:

芬兰进口瑞可富
法国进口乐托尔
印度进口头孢地尼原料
法国进口硬脂酸镁

大呆子

COS/CEP 申请

1．介绍

　　1）名称：The Certificate of Suitabilityto the Monographs of the European Pharmacopoeia（欧洲药典适用性证书），简称COS或CEP证书。
　　2）欧盟药品管理部门：
① EMEA (European MedicinesAgency)，负责人用及兽用药品制剂的上市许可(MA)，包括创新药，通用名药及某些生物技术产品 ( 集中程序)。
②EDQM (European Directoratefor the Quality of Medicines) ，负责欧洲药典的编辑、出版、修订等。负责COS证书颁发。
③官方药物控制实验室(OMCL)，负责质量标准、样品检验、对照品/标准品。
　　3）COS/CEP证书的作用：证明生产厂家所申报的产品符合欧洲药典的标准要求，生产符合EGMP及ICH Q7的要求。
　　4）原料药进入欧盟市场的途径：
①获得CEP(certificate of suitability to the monographs of Ph.Eur.)-欧洲药典适应性证书。
　　②递交EDMF/ASMF(European Drug Master File/Active Substance Master File) 欧洲药物主文件，并获得制剂上市许可。
　　③CEP 与 EDMF/ASMF 的比较：
相同点：支持制剂药上市申请（MAA）；
不同点：CEP 只能用于欧洲药典收载的原料药，可单独申请；EDMF 可以用于所有原料药，但需与制剂同时申请。
　　5） 申请CEP的好处
　　① 在各成员国和其他非欧盟国家得到认可 (Australia， NZ， Canada， …)。
　　② 文件保密性得到保护。
　　③ 证书持有人信息网上可查询。

2. 申请CEP 程序

　　1）按照 CTD格式编写资料
　　CEP申请文件涉及到的Modules：
Module 1 行政信息
Module 2 总结
　2.1 内容目录
　2.2 简介
　2.3质量全面总结
　2.3.S 原料药
Module 3 质量
　3.1 内容目录
　3.2 数据主体
　3.2.S原料药
　2) 提交CEP申请
　　1份英文（首选）/法文
　　电子版专家报告（M2）
　　3000 Euros
　　2+1批样品（必要时）
　3) CEP申请的受理确认与审评
　　证书秘书处，8天内发出受理通知函。
　4) 审评的结论
　　9个月审评得出结论
　　四种结论：
　　1）方法可以完全控制质量。颁发CEP证书。
　　2） Ph.Eur.方法不能完全控制质量，需要另外提供的信息（新的，经过验证的分析方法和/或附加试验）可以保证完全控制质量。颁发CEP证书。
　　3）不充分。补充材料。认可后颁发CEP证书。
　　4）Ph.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致。拒绝颁发CEP证书。
　　另外可能有：
　　5）修订及补充文件
　　6）现场检查（可能）
　　GMP 现场检查
　　时间： 2-3天
　　参加现场检查人员
     检查官—2～3人
     EDQM代表—1人
     非欧盟国家-当地药管当局检查官
    接受检查方相关人员

3．常见问题

　　1） 是否所有的CEP申请都要进行现场检查？
　　2）中药/材可以申请CEP吗？
　　3）主动要求现场检查的收费是否区别地对待？
　　4） 官方检查的依据是什么？
　　5） 质量研究的依据是什么？

大呆子

药用辅料注

  1.介绍

 1）法规：目前《药用辅料注册管理办法》尚未出台正式文本，注册司暂时出台了《药用辅料注册申报资料要求》。
    2）审批部门：新药用辅料和进口药用辅料由国家局审批；已有国家标准药用辅料由省局审批。

   3）当前申报辅料注册的意义：
    国家对药品的要求越来越严格，加强药用辅料的审批势在必行。
 现在很多辅料尚无药品标准，沿用食品标准、甚至企业标准，谁先提出注册申请，一旦获得批准文号，谁就会抢占市场先机。
 新辅料以外的辅料现在还是省局批准，企业有很多便利条件，费用也不高。一旦日后改由国家局审批，极可能会延长审批周期。

2.程序

   1）按要求进行研究，并编写申报资料。
    2）提交注册申请。
    3）专家会审评。
    4）根据专家会意见进行补充。
    5）审评通过后，进行研究及生产现场考核，并抽取3批样品检验。
    6）现场考核及样品检验合格，待发批件。
    7）周期：已有国家标准辅料约1年，新辅料视临床情况而定。

3.常见问题

    1) 如何确定是按新辅料申报，还是按已有国家标准申报？
    2）进口注册辅料如何编写和提供申报资料？
    3）如何进行药用辅料的质量研究并制定符合药用要求的质量标准？
    4）如何进行新药用辅料的临床研究？

孙艳红

这么好的资料，学习了

来自:Android客户端

一沙一叶

基础资料，不错。

冰城

很好的普及知识

愚公想改行

这个我07、08年接触过，现在都忘掉了，重温一下，谢呆总~

wuguanghui953

谢谢楼主

quanlong

ELISA酶链免疫吸附剂化验

klanfang

估计我这辈子碰不上了，要不就换个单位试试。

药窕淑女

好资料，基础很重要

晴天悠悠

谢谢分享

靠窗的人

非常及时的信息，谢谢

邵帅

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丑小蛋

谢谢楼主，科普了

lj282412725

好资料学习了

michael_y

大呆子 发表于 2014-11-10 00:20
药用辅料注  1.介绍
 1）法规：目前《药用辅料注册管理办法》尚未出台正式文本，注册司暂时出台了 ...

楼主辛苦了

Dragon三

好资料。谢谢分享。