关于清洁验证的几个问题（看回贴情况给奖励）

靓妹

菜鸟向大家请教原料药设备清洁验证中的几个问题：
对于合成区：淋洗法残留计算公式为：最小批产量*106*0.1%*(淋洗水取样量/淋洗水用量)/安全因子*取样效率
            擦拭法残留计算公式为：最小批产量*106*0.1%*(取样面积/设备内表面积)/安全因子*取样效率
对于洁净区：将上述公式中的0.1%换成10-6

请教的问题如下：
1、上述计算公式是怎么来的？
2、最小批产量是如何计算出来的？比如，主原料为A，经化学反应（用到反应釜）、浓缩（用到浓缩釜）、精制（用到结晶釜和离心机、离心袋），再经干燥（用到干燥机）、粉碎（用到粉碎机）、混合（用到混合机），得第一步中间体（干燥的固体，出料，入库）。我们的工艺文件一般只定干燥后产品的收率，没有计算到每一步的收率（比如反应液、浓缩液、结晶料、离心液），那么，这个例子中，认为上述设备的最小批产量一样吗（都按干燥品的数量算）？
3、淋洗水用量怎么定呢？和设备内表面积有关吗？是不是设备越大，用的水量越大？
4、淋洗水取样量和淋洗水量有关吗？是不是用的淋洗水量越大，对应的淋洗水取样量就越大？
5、取样面积和设备内表面积有关吗？是不是设备内表面积越大，对应的取样面积就越大？
6、淋洗水取样量、淋洗水用量和取样面积，一般定多少合适呢？
7、安全因子定多少合适呢？根据什么来定呢？听说行业内有10和50两个选项，但不知具体出自哪里。所以我们通常取10，这样计算对残留要求更高（遵循从严原则）。大家是这们算的吗？
8、取样效率一般是做出来的吧？好像有什么书上规定必须大于75%。所以，我们在计算残留时，通通将50%代入公式计算，这样对残留要求更高（遵循从严原则）。大家是这们算的吗？

非常感谢！

添加内容：短时间内收到多条回复，非常感谢！等这两天忙完，再给大家一定的奖励（虽然我的金币还远远不及很多参与回复的大侠，而且回复的人也很大可能不是冲着奖励来的，但是，我只是想表达一下我的谢意）。
补充一个大问题：
9、ICH规定（不好意思，一下子找不到具体条款），原料药专用设备只需制定清洁规程，不需做清洁验证。请问，您是怎么看的？贵公司是怎么做的？

补充内容 (2014-5-20 18:39):
再补充一个问题：10、清洁验证的依据写2003验证指南好呢，还是写2010GMP实施指南好呢？两个都是最新版（现行版）。虽然不少人说，2010指南有些问题。

yuansoul

“菜鸟向大家请教原料药设备清洁验证中的几个问题：
对于合成区：淋洗法残留计算公式为：最小批产量*106*0.1%*(淋洗水取样量/淋洗水用量)/安全因子*取样效率
            擦拭法残留计算公式为：最小批产量*106*0.1%*(取样面积/设备内表面积)/安全因子*取样效率
对于洁净区：将上述公式中的0.1%换成10-6”


指南里面的？

冰城

1.公式怎么来的，一般我们选择共线残留是根据两方面，生物活性限度，也就是日治疗剂量的1/1000；和残留物浓度限度10ppm。这两个限度是国际公认的对患者隐患最低的计算方式；
2.最小批量是按照工艺来的，你的注册工艺写的批量是多少
3.淋洗水的清洗，原则上越多越好，考虑实际成本和产品特点，自行制定一个数量，进行验证；
4.不成比例，淋洗水和擦拭都是在你的清洁结束后进行取样，验证的目的就是达到这个清洁目的所需的水量；
5.取样面积通常是死的，可以选择25-100平房厘米，单位是可以换算的；通常基于风险选择取样点，如管道末端、罐底顶部等
6.一般淋洗水100-200ml；擦拭如上
7。安全因子一般定为10，不建议随意变换
8.擦拭取样要做方法学验证，接受标准：回收率不低于50 %，相对标准偏差应不大于20%

青城/怒云

参考下03男
和新男
再计算一下

公式制定的有些问题

快活王

个人意见，仅供参考：
1.上述公式在2003版验证指南中有出处，在2010GMP指南中口服制剂、原料药、无菌产品中均有描述，但是最权威的还是PDA TR29和TR49，当然PDA里面并不是这个式子，如果选择默认值的话，可以推出来一个类似的式子；
2.最小批次量需要具体设备具体分析，例如你在3个反应釜中生产，第一个反应釜中投料，原料是A，第二个反应釜中变成B，第三个反应釜中还是B，你就需要分开计算，计算时应考虑最低的投料量和最低的转化率；
3.淋洗水用量是根据你清洗规程制定的，你的清洗规程是之前设计好的。一般来说，设备越大，淋洗水用量越大。对于带喷淋球的，注意喷淋球的验证；
4.淋洗水取样量和淋洗水量无关，当然，取样量不得大于用量；
5.无关，你上面的公式中有比例；
6.同上。
7.安全因子这个，你所说的10和50我都没找到，在APIC中有规定1000和10000，但是是针对制剂的，原料药的不清楚。但是我个人认为如果使用10的-6的话，是不需要使用安全因子的，你在使用10ppm的时候就评估过了。
8.不能直接50%，要真实做，还是有低于50%的。其实这个仅仅是比较低的话应该来考虑换，不是很强制的要求，但一般的应大于50%

快活王

对，在残留方面哪本书有合成和洁净的区别

lcy521000

575231000 发表于 2014-5-19 15:26
1.公式怎么来的，一般我们选择共线残留是根据两方面，生物活性限度，也就是日治疗剂量的1/1000；和残留物浓 ...

清洁验证要先有与操作规程，根据验证后适当给予调整冲洗量

ptq518

1、这是2003版验证指南里的。0.1%的浓度限度在2003版指南中解释是直接采用ICH有关杂质指南中0.1%的的鉴定阈值，但FDA有澄清说，清洁验证中清洁的对象应该相对于正常工艺来说是属于“外来物质”，而不是所谓的“有关物质”，ICH有关0.1%的鉴定阈值是针对产品工艺的有关物质制订的，因此用多大的浓度限度是根据产品和工艺决定的，而不是采用所谓的杂质鉴定阈值。尽管这样，原料药清洁验证的限度值可以根据产品及工艺的污染情况选取从1000ppm到10ppm的浓度限度来计算，FDA也没有限定说0.1%的浓度限度不能使用，只要证明这个限度的制订是客观的、科学的就OK了。其中10ppm的浓度限度据说可能来自食品行业对重金属的控制限度。
2、最小批量自然按干燥品来计算（有时候可能产品是湿品，则应有个理论干品的最小批量），如果是共用设备，则应选择批量最小的产品的批量进行计算；
3、淋洗水的用量理论上应该是实验的结果，淋洗水取样时默认要保证能够取到设备的所有内表面积（至少你上面的公式是这样的），如果你的设备是在线清洁的，做在线喷淋的覆盖率检查时，那时候的用水量即为淋洗水用量，当然设备内表面积越大，理论上同一种取样方式所需的水量会更大，但用水量一般不会成比例，需实验结果来确定；
4、取样量与用水量无关，个人觉得只和你接下来的分析方法有关呵呵。
5、设备内表面积大小是取样考虑的一个重要因素，对于淋洗法，取样是整个设备内表面，自然不必多说；对于表面擦拭法取样，除了考虑设备内表面积大小这一因素外，更多的要考虑死角、淋洗水排放口、法兰、阀门、垫圈等残留物容易积聚的这些高高风险地方的取样。
6、所有面积、由实验结果及分析方法确定，上面已提及。
7、根据产品的剂型、产品的毒理、药理、给药途径和剂量及用药对象来综合判断一旦残留下来的风险大小来决定。风险越大，则需更严格的安全因子。
8、用更严格的标准监管部门肯定是欢迎的。当然，前提是要看实际操作是时是否能达到更严格的限度要求。我们就是这么做的。
另外，新PDA清洁验证指南好像已将4微克/平方厘米的目视检查限度也纳入进来了，建议任何一个限度计算后最好与这个限度比较一下，如果限度计算结果大于4微克/平方厘米，应按4微克/平方厘米的限度来计算标准。

靓妹

575231000 发表于 2014-5-19 15:26
1.公式怎么来的，一般我们选择共线残留是根据两方面，生物活性限度，也就是日治疗剂量的1/1000；和残留物浓 ...

首先谢谢您的逐条回复。然后发表一下我的意见：您的理解几乎和我们验证专员的理论一模一样！
1、第1条回复中的“日治疗剂量的1/1000；残留物浓度限度10ppm”，这些词我常常听到，但还是不太理解（不理解它具体用到残留物限度计算公式中的含义）。
2、第2条回复没有针对我举的例子。我是想问，每一个小工序（反应算一个，浓缩算一个，结晶算一个，离心算一个……）的最小批产量是否都要按收率计算？如果是，就很难算。因为很难得到收率数据。如果得不到数据，只能采取从严原则。
3、后面几条解释都好理解，只是不知道安全因子和回收率标准的出处。我们实际都会做取样方法学验证的，实际回收率一般都大于85%。但是，我们代入公式计算的时候，还是默认取50%。

我想奖励您五个金币。但是我不知道如何操作。请哪个版主帮忙？@豚鼠  

靓妹

青城/怒云 发表于 2014-5-19 15:31
参考下03男
和新男
再计算一下

您的回复好简单啊。呵呵，这可能是您的语言风格吧。看过您很多评论，都很精彩。
公式有什么问题，可以说来听听吗？

靓妹

快活王 发表于 2014-5-19 15:57
个人意见，仅供参考：
1.上述公式在2003版验证指南中有出处，在2010GMP指南中口服制剂、原料药、无菌产品中 ...

非常感谢您的逐条回复。第2个问题的回复和我的想法一样，只是比较难实施。
我想奖励快活王先生3个金币，但我不会操作。请哪位版主帮忙。@豚鼠

冰城

靓妹 发表于 2014-5-20 18:34
首先谢谢您的逐条回复。然后发表一下我的意见：您的理解几乎和我们验证专员的理论一模一样！
1、第1条回 ...

觉得不错，送多花就行，不图奖励。
最小批量如果按照工序或罐体逐个去算，会相当复杂和麻烦，正常如果是一个工序下来的，都是按照批次的最小量统计算了，并没有按照工序实际的量，因为你的主要成分是不会变得，永远都包含在投放的批量中，所以按照从严的原则，取工艺的批量即可。

靓妹

ptq518 发表于 2014-5-19 16:24
1、这是2003版验证指南里的。0.1%的浓度限度在2003版指南中解释是直接采用ICH有关杂质指南中0.1%的的鉴定阈 ...

非常感谢您的逐条回复和提供最新信息。
还想请教一下：“新PDA清洁验证指南”是“新FDA清洁验证指南”吗？因为没听说PDA，百度也没查到。前面楼层也有提到PDA。
麻烦版主从我的金币中扣3个给这位教授作为我的答谢，或者教我奖励金币的方法。不好意思，别的版主（比如大上海）都呼不上，只能再麻烦总版主了。@豚鼠

靓妹

575231000 发表于 2014-5-20 18:46
觉得不错，送多花就行，不图奖励。
最小批量如果按照工序或罐体逐个去算，会相当复杂和麻烦，正常如果是 ...

谢谢！先送朵花给您吧

ptq518

靓妹 发表于 2014-5-20 18:49
非常感谢您的逐条回复和提供最新信息。
还想请教一下：“新PDA清洁验证指南”是“新FDA清洁验证指南”吗 ...

PDA应该是美国注射剂协会（可能说的不太准确呵呵），有很多技术报告及指南

ptq518

给个PDA的英文全称吧，呵呵
Parenteral Drug Association
http://www.pda.org/这是网站，可以了解一下，论坛有部分PDA的技术报告，可以下载

wangjin1023

ptq518 发表于 2014-5-21 07:57
PDA应该是美国注射剂协会（可能说的不太准确呵呵），有很多技术报告及指南

不一样

wangjin1023

清洁验证一直没有统一标准

靓妹

wangjin1023 发表于 2014-5-21 08:07
不一样

您有更多的见解吗？可否告知？

靓妹

wangjin1023 发表于 2014-5-21 08:08
清洁验证一直没有统一标准

呵呵。您听过/见过哪些标准呢？贵公司又是怎么做的？您认为按哪个标准做合适呢？