有奖讨论：单批量的原料药怎么做混合验证？

9v18

我还没没明白哪里要求要混合。。。
连续三批没问啊

客户要求混合是为什么呢?

静夜思雨

9v18 发表于 2014-3-28 15:58
我还没没明白哪里要求要混合。。。
连续三批没问啊

客户要的货量大，是不是要小批混合成大批呢？

huanghuahfuu89

1、首先强调1点，说一锅出来的就是均一的，那是理论上的，实际上很难！
2、混合均一性和你的混合机的转速以及时间有关系，建议做一个混合曲线来证明，不要拿纯度啊、干失啊什么的作为唯一的标准，不太可靠，需要增加松紧密度和颗粒度，因为不同的结晶颗粒其混合的难度是不一样的，我就遇到片状结晶，纯度、颗粒度没问题，松紧密度不行的情况。
3、建议就做一个批次的混合验证，以后再增补。
4、如果非要的话只能分成6~9个亚批，但你要注意，比方你混合验证是500kg的，以后你只能500kg一混，否则请再次做验证。
5、混合验证要求3个连续的批次是3个连续的混批批次，而不是用连续的单批的批次。
愚见，供参考。

sunshineqa

我们公司也有这种情况：原料药精制后数量较少，制剂生产时批量大需要将原料药混合。我们混合验证做的是将3个连续的批次进行混合，检测了混合后的含量均匀度、有关物质、松密度等，没有验证单批的批次。混合批次做三遍。

中科院潜水院士

楼主  你们这个批量是变化的么

小小

你的原料是含量均一没？均一的话那还需做什么混合？

沧海.

浓度调整下，测含量判断混合效果

鼹鼠小昵昵

单批原料药需要验证的是均一性，即使一锅精制出来，后续的烘干、粉碎等过程是否能够保证均一呢。我们的作法是烘干、粉碎之后再加一步混合，收料后对每个包装进行取样，检测适当的指标来考察均一性。至于检测什么指标，根据原料药的实际情况，一般选择最不容易重现的指标，有关物质、水分、残留溶剂、颗粒度等，都有可能获选，含量的偏差一般不会太大，所以一般不会考察含量是否均一。
当客户需要大批量时，会对单批进行混合形成混批，这完全是另一个概念。首先单批必须放行后才能用来混批，不论ICH Q7还是新版GMP都有类似的明确要求。要证明混合工艺能够混合均匀，可以选择至少三个以上的单批进行混合验证，证明经过一定时间的混合达到了均匀。至于怎么判断是否均匀，首先要看参与混合的单批之间的质量差异有多大，证明混合后这些差异变小了。往往单批的质量就比较一致，做混合验证的时候确实头疼，考察颗粒度、松散体积等，可能是比较好的选择。
另外，要想日后在混批的时候能够方便操作，最好在考虑混合设备实际能力的基础上结合客户需求和实际需要定好最大、最小混合批量，然后分别验证，则今后可以在这个批量范围内去进行混批。
最后，国内注册报批的时候应该不需要报混批和混合验证，除非混合是单批生产工艺的一部分。因为单批的生产才是形成产品质量的基础，混批只是为了调整销售的批量而已，只要保证均一是不会影响产品质量的，因此混批基本上会被看做是GMP范畴的问题，从注册角度讲，不是必须的。

cgc717

肯定是要做三个批次的混合的；一个锅出来的，只能算一个单批；只有连续三个单批，做不了混合验证

mmgg15

离心出来的湿品分两次干燥，两次干燥后的产品都合格后就用来混合，不知道行不行？

cgycxd

这个帖子中有几个回答得很全面，学到了不少知识。谢谢，在这里总结一下，不到位或不对的地方欢迎指正
总结如下：一、如果混合不是工艺规程的工序，则工艺验证时不必进行混合验证；（这里还是要看批量的规定，一个结晶罐出来物料不足一批的重量，需要多罐结晶数量才能满足的话，则工艺规程中混合是必须的工序了）。
二、一个罐中结晶出来的物料未必就是均一的，而且还有后续的干燥、粉碎工序。故一个结晶罐出来的物料最终也需进行混合的验证；

三、混合机的性能验证中，含量、水分也不是必须验证的指标，如果这些差异都不大的话。如果对有关物质、松密度、粒度等进行验证，可能更有代表性

一叶秋

单批也需要做，但不叫混合均匀性，是批产品质量均一性（批的定义），可以在过筛时分段取，分别检验。

蓝色星期六

心灵黑客 发表于 2014-3-27 10:34
做混合比较好一些，因为你精制的时候各种物质（主药和杂质）不是同时析晶出来的，肯定有先后顺序，这样就表 ...

这是工艺研发中要解决的问题吧，如果析晶操作都不能保证产品均一性的话，说明析晶操作得改进了

zhangofxianju

均匀的，那就不需要混了洛

华重楼

单批多取几个样，把混合验证做了。

心灵黑客

xcl308 发表于 2014-4-2 15:52
这是工艺研发中要解决的问题吧，如果析晶操作都不能保证产品均一性的话，说明析晶操作得改进了

生产过程中你就能保证你的降温速率或析晶速率是一直不变的。而且你的各种物质析出肯定是有先后顺序的，原料出料后混合，就能保证所有物料是均一的。

hongwei2000

静夜思雨 发表于 2014-3-27 10:29
就是工艺验证里均一性验证。

均匀一性验证并不一定是混合呀
干燥也是要求的
如果你后面有混合的要求则需要验证
没有则不需要

蓝色星期六

心灵黑客 发表于 2014-4-21 11:02
生产过程中你就能保证你的降温速率或析晶速率是一直不变的。而且你的各种物质析出肯定是有先后顺序的，原 ...

降温速率,析晶速率是工艺验证的范围

心灵黑客

xcl308 发表于 2014-4-21 11:07
降温速率,析晶速率是工艺验证的范围

混合的目的就是为了保证均一。析晶肯定不能保证析出来的只有一种物质，既然不只一种物质，析出顺序肯定有先后，这样物质就不均一了，所以混合就必须要有的了。

jacky-zhao

感觉单批没必要混合，本来就是均一的
这个问题你可以尝试这样做：
把三批物料均匀各分成三分
每次每批取一份混合
混合三次后，液相检查三批的含量和有关物质