喷雾干燥不做无菌模拟验证可以吗？

一起看海

青城/怒云 发表于 2014-1-19 18:35
首先列个方案
将生产过程中所影响无菌的风险都列出来
然后一一论证排除

谢谢指导，这个回复我喜欢

一起看海

凯博思咨询 发表于 2014-1-26 07:56
咨询公司的领域也是良莠不齐，就跟现在的培训领域一样，选择咨询公司我的建议是这样：
1、能企业自己解决 ...

谢谢，值得信赖

一起看海

qiexiangliu 发表于 2014-1-27 22:49
已锁定是不可以的

OK，你说？

左司马

石头968 发表于 2014-1-18 12:35
风险评估、风险管理的目的，就是找到质量、风险、成本的平衡点。

平衡点，这个似乎不太好说。比如：是谁的平衡点？是老板认同的？是专家认同的？是你自己认同的？是质量受权人认同的？如何确认这个？

叶非

很显然不可以！首先模拟验证已经是法规的要求了，你不可以不做，其次产品的无菌检查的结果是不能完全代替或者说明产品的无菌状态的，无菌模拟灌装实际上是对于无菌工艺的验证，我们通常的工艺验证实际上是不能完全涵盖无菌工艺。

叶非

河西智叟 发表于 2014-1-5 17:24
喷雾干燥如何做？几乎没有可操作性

用模拟物料模拟喷雾干燥过程，然后加到已灭菌好的培养基中就可以了！

叶非

rainman5061 发表于 2014-1-5 21:14
喷干培养基可能不行，我在想如果可行的话用常温低风量喷培养基，收集培养基。就像pda工艺验证中粉体分装的方 ...

为什么不可以使用模拟物料，干燥模拟物料后，再将模拟物料分装到装有培养基的铝桶中呢？你唯一需要考虑的是模拟物料的喷雾干燥条件和物料的浓度，还有就是模拟物料的清洁，这个验证应该不难做的！

叶非

rainman5061 发表于 2014-1-6 08:49
这个我是这样理解的
培养基模拟的目的，1）工艺的鲁棒性；2）操作程序的合理性；3）工序的抗风险能力；4） ...

什么叫鲁棒性？冻干机的模拟的时候，灌装好的培养基只需要放置在冻干机中模拟冻干的时间，根本不需要模拟冻干过程，也不需要模拟抽真空和充氮保护的过程（如果有的话），因为这个无菌工艺中，可能对无菌性产生影响的是时间和放置环境，而非升温和降温的过程。为什么大家培养基灌装就只有一个想法用培养基，用模拟物料加培养基同样是可以的！

hawsl8766

做挑战性的时候一起做就行了吧

rainman5061

uiofer 发表于 2014-2-8 08:39
为什么不可以使用模拟物料，干燥模拟物料后，再将模拟物料分装到装有培养基的铝桶中呢？你唯一需要考 ...

当然可以用模拟物料，不喷干就跟不冻干的原因一样，模拟最差状况，干粉料不如培养基适合微生物生长

rainman5061

uiofer 发表于 2014-2-8 08:43
什么叫鲁棒性？冻干机的模拟的时候，灌装好的培养基只需要放置在冻干机中模拟冻干的时间，根本不需要模拟 ...

当然是鲁棒性。为什么不模拟冻干过程和冲氮？我想主要原因也是因为通过风险分析，这一块的步骤污染风险小，另外，如果有冲氮过程，或者有厌氧菌，这个过程也是要模拟，原话我不记得了，参PDA的APS TR。还是那个说法，用不用模拟物料取决于1.原工艺物料及加入过程是否存在风险；2.是否模拟出生产中可能出现的最差情况。

叶非

rainman5061 发表于 2014-2-8 09:15
当然是鲁棒性。为什么不模拟冻干过程和冲氮？我想主要原因也是因为通过风险分析，这一块的步骤污染风险小 ...

如何设计，怎么设计，在制药工艺验证中已经有了比好详细的描述。为什么不模拟冻干过程，我刚刚也说了，微生物最适宜的生长条件是在20-35度之间，你的升温和降温过程中，有什么地方可以引入污染的？模拟灌装的侧重点在于无菌工艺，而不是产品工艺。
“培养基的选择和厌氧菌
The selection of a suitable growth medium for the conduct of media-filled trials is generally quite simple--soybean-casein digest medium (SCDM), also known as trypticase soy broth (TSB) is the medium of choice. SCDM is a general-purpose medium providing suitable growth nutrients for a range of organisms. It appears to be well suited for the growth of a broad spectrum of organisms found in the environment, as well as organisms commonly found on personnel. Despite its accepted versatility, SCDM is not a perfect growth medium. There are many organisms that will not grow well in it. If there is an indication that organisms are present in the environment that will not grow well in SCDM, then an alternative medium should be used in its stead.
选择用于进行培养基灌装试验的适合生长的培养基一般为simple--soybean-casein digest medium(SCDM),也可以选择trypticase soy broth (TSB)。它似乎适合环境中宽光谱的有机物的生长，这类有机物通常也会在操作人员身上发现。除了其多功能性，SCDM不是最适合生长的培养基。许多有机物在SCDM上生长状况不好。如果有迹象表明环境中存在的微生物在SCDM上生长不好，那么必须使用备选培养基替换SCDM。
       This is also appropriate in situations for which anaerobic contamination has been found by other means. Performing media fills using fluid thioglycolate medium (FTM) in an effort to confirm the absence of anaerobes from aseptically filled products is appropriate only where anaerobic contamination has been detected during sterility testing. Closely related to the use of FTM, are concerns over the use of inert gassing during media fills. This area is one for which there is little consensus [21]. Some firms use SCDM and air, others use SCDM and N2 whereas a third group use FTM and N2. Without information on the underlying sterility test results at these firms, it is impossible to make a judgment for or against any of these practices. Most of the industry adheres to the use of FTM and full anaerobic filling only after the presence of anaerobes has been established by other means.
这也同样适合那些通过其他方法发现厌氧性污染物的位置。用FTM进行培养基灌装，目的是证明无菌灌装产品中没有厌氧菌，只有在无菌测试中已经探测到厌氧菌污染物在何处时才有作用。讲述到FTM的使用涉及到培养基灌装时使用惰性气体。这一区域没有形成一致的看法[21]。一些公司使用SCDM和空气，另一些公司使用SCDM和氮气，还有一些公司使用FTM和N2.没有资料表明这些公司的无菌试验结果的潜在优越性，因此，支持或反对这些操作是不可能的。大部分工厂坚持使用FTM，并且在通过其他方法确定厌氧菌的存在时立即进行全面的厌氧性微生物灌装。”
1.  Special Considerations
    特别注意：
       Freezing of Medium  There has been considerable controversy in the performance of medium trials for lyophilized products relative to freezing of the medium during the process. The FDA has indicated that media fills should simulate production operations as closely as possible, clearly implying that the medium be frozen during the trial [24]. If this advice is followed, the ability of the medium to support the growth of low numbers of organisms introduced before freezing should be confirmed. Numerous firms have avoided this concern altogether by not freezing the medium in the lyophilization chamber. Either approach seems workable and defendable.
        培养基冷冻     在操作中，相对于培养基冷冻作用的冻干产品培养基试验的性能存在争议。 FDA指出培养基灌装必须尽可能接近生产操作，明显的暗示在试验时培养基必须冷冻[24]。 如果采纳了这种建议，必须证明冷冻前培养基促进引入的低数量的微生物的繁殖的能力。许多公司都通过不在冻干腔内冷冻培养基来避免这种利害关系。哪个方法似乎都可使用
       Vacuum Levels and Duration  In the simulation of a lyophilization process, the extent of vacuum drawn on the chamber and the period of time that this vacuum is drawn is another important issue in the conduct of these tests. When the medium is frozen (see previous section), the level of vacuum drawn is not significant; however, its duration may be problematic for organisms requiring the presence of oxygen for growth. If the medium is not frozen, the vacuum must not be so low that it causes the liquid in the container to evaporate, for this would result in contamination of the entire chamber as the medium boiled out of the containers.
      真空水平和持续时间        在模拟冻干过程中，腔内的真空程度和抽取真空的时间周期在执行这些测试中是另外一个重要主题。当培养基被冷冻时（见前面的章节），抽取的真空水平不明显，但是，它的持续时间对于氧气存在才能繁殖的微生物是一个难题。如果培养基没有冷冻，真空不会低到引起容器内的气体蒸发的地步，因为这会导致当培养基从容器内煮沸溢出时污染整个腔。

以上内容均摘自制药工艺的验证，我想里面的意见已经表达的很明白了，在通常情况下，是不应该考虑充氮保护的问题的，除非你的环境中检查出来了厌氧菌。发现厌氧菌后，你需要做的不仅仅是模拟充氮过程，你的培养基都需要更换。

叶非

Anaerobic Conditions  It is common in the production of lyophilized products to use N2 to break the vacuum on the chamber and remain in the container after sealing. If SCDM is used for the conduct of the media fill, consideration should be given to using air, rather than N2 to assure aerobic conditions for the media fill. The use of N2 (and FTM) would be appropriate when the presence of anaerobic organisms has been confirmed in either environmental monitoring or, more likely, during end product sterility testing. In facilities where strict anaerobes have not been detected, lyophilizer medium trials should use SCDM and air.
      厌氧条件        在冻干产品的生产中常使用N2打破腔内的真空并在密封后仍留在容器内。如果培养基灌装操作中使用SCDM，必须用空气而不是N2来保证培养基灌装的有氧条件。如果已经证明环境监测或更可能是最终产品无菌测试中存在耗氧微生物，那么使用N2(和 FTM)是适当的。当设施中没有探测到严格厌氧菌时，冻干机培养基试验必须使用SCDM和空气。

[/不好意思，漏了一段话color]

石头968

左司马 发表于 2014-2-8 08:21
平衡点，这个似乎不太好说。比如：是谁的平衡点？是老板认同的？是专家认同的？是你自己认同的？是质量受 ...

你说的非常有道理，这正是难点所在，所以，一两个人打打分，做做文章，弄一堆花里胡哨的废纸，绝不是风险管理的目的，真正做好，需要各部门参与，经过充分讨论达成一致意见，需要有效地风险管理，真正在生产质量管理中起到起作用。
就目前的现状而言，行业水平如此，风险管理还远远在理念与意识上没有得到重视，也没有找到方法，也没有人财物的有效投入。

石头968

uiofer 发表于 2014-2-8 08:34
很显然不可以！首先模拟验证已经是法规的要求了，你不可以不做，其次产品的无菌检查的结果是不能完全代替或 ...

有道理

石头968

uiofer 发表于 2014-2-8 08:39
为什么不可以使用模拟物料，干燥模拟物料后，再将模拟物料分装到装有培养基的铝桶中呢？你唯一需要考 ...

模拟其实不必要完全的干燥条件与物料浓度吧

yuansoul

石头968 发表于 2014-2-8 09:34
你说的非常有道理，这正是难点所在，所以，一两个人打打分，做做文章，弄一堆花里胡哨的废纸，绝不是风险 ...

我一直坚信，除了“诗”的定义外，咱俩的相似度非常之高

石头968

uiofer 发表于 2014-2-8 08:43
什么叫鲁棒性？冻干机的模拟的时候，灌装好的培养基只需要放置在冻干机中模拟冻干的时间，根本不需要模拟 ...

抽真空还是需要的，充氮可以用充压缩空气代替，这两项出现意外，会影响无菌吧

叶非

石头968 发表于 2014-2-8 09:37
模拟其实不必要完全的干燥条件与物料浓度吧

不是，模拟物料的浓度必须不影响到微生物的生长，甘露醇如果浓度太高，也会对微生物有抑制作用！

rainman5061

uiofer 发表于 2014-2-8 09:30
如何设计，怎么设计，在制药工艺验证中已经有了比好详细的描述。为什么不模拟冻干过程，我刚刚也说了，微 ...

你这个是PDA TR APS里的吧，你说的这个我知道。你这个较真劲
首先，我说这句话不是针对具体工艺。其次，我说的工艺鲁棒性，说的是process robust，也可以说成是生产鲁棒性。不仅包括无菌工艺本身，也包括无菌生产SOP，即应对所谓corrective/inherent intervene的预定措施，其基础就是风险分析，包括风险来源，如污染源分析，包括外来颗粒，微生物类型，热原；工艺特点分析，停留时间，暴露风险；操作特点，停电啥的。
非要去较冻干的劲没意思，即使都做冻干验证，头孢和金银花不一样，阿斯利康和华药也肯定不一样。无非就是工艺验证的原则和手段一定要清晰，具体情况具体分析。