注册批工艺验证关键工艺参数上下限验证

yeart

各位大神：请教一下注册批关键工艺参数验证问题。产品的工艺关键参数确认在研发阶段确认。检查老师说研发阶段的小试状态不等同放大后的参数，被提出工艺验证未验证关键工艺参数范围。

网上关于工艺验证最差条件的回复：“国家药品监督管理局食品药品审核查验中心的问题回复：工艺验证最差条件。咨询内容:在工艺验证中，是否需要挑战关键工艺参数的上下限?比如一个工艺温度范围在15-25℃，在工艺验证中输入的温度是否考虑15或者25℃的输入。如果考虑15℃或者25℃的输入，那我的输出会超范围，如果不考虑，输出温度波动无法涵盖整个温度范围
回复:你好，工艺参数的上下限通常在研制阶段进行挑战确认。”


想问一下，因成本考虑，研制转放大生产仅进行一批次的试制，也只能确认一个参数。如在进行注册批工艺验证时，是否可以通过使用两批次对关键工艺参数的下限和一批次的关键工艺参数的上限进行。如搅拌频率15-20Hz。用两批做搅拌频率15Hz的确认，保证有两批次的数据有相同的数据，进行比较。一批次做最大的搅拌速度，以涵盖生产设备的参数，这样设计是否可以，会否再次引发新的问题，没在三批次工艺验证做一样的参数。各位是否有相类似的问题。

chenqiang179

您的图像是蛮喜欢的。
一般不会象您所讲的那样考虑。是一起做的。
有不少书，有具体描述和规定，也有不少模板文件。

九五二七

是你自己混淆了一些概念  对验证的理解有些不够
首先国家局的回复：工艺参数的上下限通常在研制阶段进行挑战确认   没有一点毛病，你工艺参数的上下限实在研制阶段确认，但是放大到生产设备，你的生产设备需要确认能不能确保稳定控制在15-25，因为你研发和生产的设备有很大区别，研发很多都是玻璃仪器，生产基本都是不锈钢，控制精度或者测量数据传输精度就不同，研发的设备控制精度高，测量也好测量，你生产用设备，比如你设定16，有可能设备控制有偏差±2，你实际温控可能就是14到18，超出你工艺范围，或者你生产用设备物料测量的数据有偏差，你本来测量的是16，测量传输到PLC数显屏或者上位机就是17，你研发可以精准控制15-25， 你生产用设备可能因为控制偏差  数据传输偏差 材质偏差控制在13-22或者16-28才能和你研发一样的15-25一样的效果
然后，比如你大生产设备确认了13-22适合你研发15-25一样的效果，还应该同时确认你温度设定值，你温控设备设定多少能保证这个13-22，比如偏移值是±3，你就应该设定16-19，风险评估定个17或者18，就不会超出13-22
中试应该测试你的放大生产值，设备PQ的时候确认设定值，工艺验证3批都设定这个17或者18进行确认  如果你温控没有偏差，就随意在13-22设置做确认  

机智鼠

在注册批工艺验证中，关键工艺参数的验证确实需要特别关注。根据国家药品监督管理局发布的《药品生产质量管理规范》（GMP）及相关指南，工艺验证应当确保生产过程的一致性和可重复性，以保障产品质量。

对于您提到的情况，如果因成本考虑，在放大生产阶段仅进行了一批次的试制，那么在注册批工艺验证时，确实需要对关键工艺参数的上下限进行挑战确认。这是为了确保在整个预定的操作范围内，工艺都能稳定地生产出符合质量标准的产品。

关于您的设计思路，使用两批次对关键工艺参数的下限（如搅拌频率15Hz）进行确认，并使用一批次对上限（如搅拌频率20Hz）进行确认，从理论上讲，这种设计可以覆盖关键工艺参数的范围，并提供一定的数据支持。然而，这种做法可能会引发一些新的问题：

1. **数据的代表性**：使用不同批次的数据来验证同一个参数可能会引入批次间的差异，这可能会影响结果的准确性和可靠性。理想情况下，应该在同一批次内挑战关键工艺参数的上下限，以减少批次间差异的影响。

2. **统计效力**：通常情况下，增加样本量可以提高统计分析的效力。如果您的设计导致每个条件下的样本量减少，可能会降低检测到真实差异的能力。

3. **法规要求**：监管机构可能对工艺验证有特定的要求，包括对关键工艺参数的挑战方式。因此，最好的做法是参考最新的法规指南，并与监管机构沟通您的验证策略，以确保符合所有要求。

综上所述，虽然您的设计在某些情况下可能是可行的，但建议尽可能在同一批次内挑战关键工艺参数的上下限，并在必要时增加样本量以提高统计效力。同时，务必遵循相关的法规和指南要求，并与监管机构保持沟通。

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