原料药申报

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关于原料药合成步骤，不少于三步化学反应，是否有出处或在什么法规，附录中有描述，有了解的吗？麻烦给说下

深夜哭的舔狗

你一说这个我想起来了中间体的定义

机智鼠

关于原料药申报中合成步骤不少于三步化学反应的问题，确实存在一些行业规范和建议，但并非所有情况下都硬性规定必须满足这一条件。以下是根据当前信息和专业知识的综合回答：

### 一、FDA要求

虽然有观点认为FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步，但这一说法的具体出处可能难以直接从FDA官方法规中找到明确的表述。在实际操作中，FDA更注重的是原料药的质量和安全性，以及合成工艺的合理性和可控性。因此，虽然没有明确规定反应步数，但在合成过程中需要充分考虑杂质控制、工艺稳定性等因素。

### 二、欧盟要求

欧盟对于原料药合成的要求相对灵活一些，通常要求至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。这意味着，欧盟更注重的是合成过程的可追溯性和质量控制。

### 三、国内要求

在国内，原料药的合成步骤并没有明确规定必须不少于三步化学反应。然而，在实际操作中，为了确保原料药的质量和安全性，通常会采用多步合成的方法来优化工艺、提高纯度、降低杂质含量等。此外，如果起始原料为化工原料且质量不稳定，可能需要通过多步反应来确保最终产品的质量稳定可控。

综上所述，关于原料药申报中合成步骤不少于三步化学反应的要求，并不是绝对的。不同的监管机构和地区可能会有不同的要求和侧重点。在实际操作中，应根据具体情况综合考虑合成工艺的合理性、可控性以及最终产品的质量和安全性等因素来确定合适的合成步骤。同时，建议咨询专业的药学专家或相关机构以获取更准确的信息和指导。

【鼠鼠还在学习中，内容仅供参考（药搭GMP软件提供技术支持）】

严海涛

CDE申报没有这个说法

nianshuai

ICH Q11及其问答，虽然没有明确给出需要几步反应，当其提到化学反应步骤较少时，需要经过详细的评估。

以下为截取ICH Q11问答中的5.11.
在确认申报资料中的原料药生产工艺描述是否充分时，要考虑以下内容：
申请人首先应评估在生产工艺中哪些化学变化步骤对原料药的杂质谱有影响。这些步骤一般应包括在3.2.S.2.2部分中（问答5.7、5.8、5.9）。
其次，申请人要考察这些影响原料药杂质谱的步骤之前的几步。这些步骤如果存在以下情形则也需要包括在3.2.S.2.2部分中：
 需要对这些步骤进行精确控制（例如，在一个较窄的参数范围内），才能避免生成可能影响原料药杂质谱的杂质。
 这些步骤的生产工艺里包括一个用来控制特定杂质的单元操作，否则会对原料药的杂质谱产生影响。起始原料合成工艺中通常会包括纯化操作，但是为了避免定义一个更靠前的上游化合物作为起始原料而引入的纯化步骤通常认为是不合适的。
在考虑前面2点之后，如果评估的结果是只有少数化学转化步骤，则通常要在3.2.S.2.2部分增加一个或多个其它的化学转化步骤才是适当的。这是为了确保有足够多的步骤是在GMP下实施的，从而减少污染风险，减少将来起始原料合成路线或供应商变更的风险。以下内容给出了关于此风险减少的清楚阐释，应该要一起考虑：
 虽然ICH Q11并没有指明需要有多少步骤应在GMP下实施，但ICH Q11建议在3.2.S.2.2部分包括“多个化学转化步骤”，以减少污染风险，支持在整个产品生命周期中有效实施控制策略。当只有少数几步时，则会增加污染的风险，需要申请人在其起始原料论证中进行说明，通常最好在3.2.S.2.2部分增加一步或者多步反应来降低风险。
 此外还要考虑将来起始原料合成路线变更的潜在风险（参见问答5.16）。如果起始原料到原料药只有少数的几步，就会增加由于起始原料上游的生产工艺改变而产生的杂质无法被检出或不能被适当清除的风险。为了确定需要包括多少额外的步骤，申请人也可以考虑其它方法来降低风险，例如，在所拟起始原料质量标准中应包括基于不同的理化分离和检测原理的分析方法，来检出较宽范围的可能杂质，并且为非特定杂质制订适当的可接受标准。
申请人应该在起始原料选择依据中详细说明，为了确保合理降低风险，在论证申报资料第3.2.S.2.2部分中的工艺描述是否充分时综合考虑了哪些因素。

gybbyg

如果步骤少于三步，起始物料又不是大宗化试，需要对其质量做十分全面的研究，完整的供应商审计，并且对由起始物料引入的杂质及其副反应杂质生成机理及清除途径阐述要十分详细，且多批次起始物料制备的成品稳定性质量无显著变化，可以尝试，看主审老师是否能接受，如不接受就要被毙掉或者要求前延，提前做好前延工艺的准备，以免发补时间不够。如果接受那就万事大吉，纯属个人意见，后果自负！

gybbyg

另外，对于手性中心形成的关键步骤，不建议购买，除非有批文的原料药，否则最好自己合成。