抗体偶联药物ADC的GMP审计重点

德恩GMP咨询

抗体偶联药物(Antibody-Drug-Conjugate，ADC) 是一种新型的靶向治疗药物，它通过化学连接子（Linker）将小分子细胞毒药物（Drug/Payload）与单克隆抗体（Antibody）偶联而成。这种结合方式使得抗体能够将细胞毒药物精确地送达有特定表面受体的肿瘤细胞，从而达到治疗癌症的目的。

近年来，ADC药物因其靶向性强、治疗剂量低、良好的生物利用度和可预测的安全性等独特的药理特性，研发热度持续增高，领域内融资、合作、授权、并购持续火热。在国内临床在研ADC新药数量较多的企业中，恒瑞医药凭借其在HER2和Trop-2等靶点上的快速进展而备受关注。同时，多禧生物、百奥泰等企业也在ADC领域取得了不俗的进展。

然而，由于ADC药物的复杂性和高度个性化，其研发、生产和应用面临诸多挑战。因此，对ADC药物进行审计显得尤为重要且不可或缺，以确保其安全性和有效性。

那么，ADC药物审计的检查重点究竟有哪些呢？作为具有国际影响力的GMP咨询与执行机构，gempex德恩咨询结合多年的ADC药物审计经验，特此与大家分享相关的审计细节。

通常在执行审计时，我们需要检查以下几个方面：

• 产品信息：包括药物标准、生产计划以及关键质量属性（CQAs）。
• 工艺流程：最好包含关键质量属性（CQAs）(中间产品控制IPCs)和关键工艺参数（CPPs）的说明。
• 后续加工步骤
• 生产背景信息：包括产品的历史生产记录和产量数据。
• 厂房概览：包括工厂布局图和设备清单等（可选）
• 工厂主文件（可选）
• 生产经验：以往的投诉、退货、审计和检查
• 污染控制策略与原则
  
  

但进行ADC药物审计时，我们还需要考虑ADC药物的产品特性。我们应根据ADC药物关键质量属性的影响确定关键工艺参数/步骤和工艺参数范围，从而确定生产过程中的中间体、粗品及终产品的质量控制策略，以确保生产批间的一致性，保证 ADC 药物的安全、有效、质量可控。因此，结合CFDI发布的《抗体类药品现场检查指南》第八章节ADC 的特殊检查要点，ADC药物的现场审查应该重点考虑以下方面：

01 仓库设施和细胞库储存

• 进厂物料的储存和取样
• 中间产品及成品的储存和发运
• 仓库的维护
• 细胞库储存和管理
  
  

指南中的相关要求

• 小分子药物、ADC 药物、抗体药物应单独存放。
• 中间品/工艺溶液/产品需要存放的，应规定存放条件和效期，并有稳定性数据支持。
• 应建立不合格品、与小分子药物直接接触的废弃物及容器具的处理程序。
  
  

02 公用系统

• 公用系统(水、蒸汽、气体、空调系统-如适用)
• 公用系统取样点
  
  

指南中的相关要求

• 密闭系统设计应充分考虑系统泄漏风险，应采用压差梯度设计、密封异常报警等设计降低暴露风险。
• 生产区域使用的高效过滤器应设计为可安全更换式滤器，如袋进袋出式等，以保证更换期间生产和维修人员的安全。
• 应制定用于保护和控制风险的隔离措施，尤其需要考虑处理物质的数量、暴露时间和产品特性，尤其是物质播散到环境中的能力。
• 关注用于生产连接子-药物中间体和 ADC 的设备材质。
  
  

另外， ADC 药物的生产主要包括单克隆抗体制备、连接子-小分子药物制备、ADC 原液制备和制剂生产等过程，且各制备药物需要单独存放，因此也需对这些环节进行检查。

图1 ADC药物的生产流程

03 生产设施(单抗原液)

• 生产过程(上游和下游)、中控和取样
• 单抗原液的灌装、贴签、包装
  
  

指南中的相关要求

• 按照经批准的配方进行制品配制，混匀工艺(如转速、搅拌时间等)应经过验证，确保 ADC原液的均一性。
• 未经注册批准，不合格偶联原液及中间产物不得进行返工及重新加工。
  
  

04 生产设施(载荷&连接子-统称为小分子药物)

• 生产过程、中控和取样
• 小分子的灌装、贴签、包装
  
  

指南中的相关要求

分子中间体中的杂质可进一步分类为“可偶联”和“不可偶联”。应重点关注药物中间体的杂质中可偶联杂质和不可偶联杂质的控制策略。

工艺检查方面：

• 对产品质量有影响的起始物料、试剂应建立质量控制标准。
• 当起始物料或中间体的某个杂质与产品的关键质量属性关联时，应验证生产工艺去除该杂质或其衍生物的能力并确定质量标准。
• 应制定中间体的质量控制标准，如性状、有关物质等；应对制备过程中影响产品质量的工艺参数进行控制。
  
  

05 生产设施(偶联)

• 生产过程、中控和取样
• 偶联原液的灌装、贴签、包装
  
  

指南中的相关要求

• 要严格控制偶联反应条件，并且用于检测高分子量变异体和游离药物残留量的分析方法需具有足够的精确度、灵敏度、专属性，以检测这些产品相关杂质。
• 应建立关键工艺参数合理控制范围，尽量采用在线连续监控，以保证产品的批间一致性。
• 设备设施宜具备 CIP/SIP 功能。
• 小分子药物应在隔离器等密闭系统内进行取样、称量、溶解。
  
  

06 生产设施(ADC制剂)

• 生产过程、中控和取样
• 偶联原液的灌装、贴签、包装
  
  

指南中的相关要求

• 无菌工艺模拟试验证明其无菌保证水平符合要求，ADC制剂工艺应经过验证，确保其质量可控性和批间一致性。
• 共线生产，经有数据的风险评估和采取有效的措施后方可实施。应充分评估 ADC 制品在环境及设备表面中残留可能造成的风险，并采取有效的措施进行残留去除，设备的清洁应经过清洁验证，确保制品暴露风险可接受。
  
  

德恩咨询GMP审计专家

钟宏亮

全球审计负责人

• 药学学士，NMPA高级检验员，ISO审计员，深耕医药质量和GMP领域11年，精通国内外GMP法规、实验室管理、质量管理和生物技术等专业知识。
• 曾在大型知名生物药企负责实验室质量管理、设备仪器确认、审计和官方检查支持工作。加入gempex德恩咨询后主导及实施60+个GMP符合性项目，包括NMPA/FDA/EU/PIC/S的GMP检查、差距分析、审计、MAH质量体系搭建和管理、新工厂设计审核、验证与确认等。产品涵盖化药制剂、生物技术、无菌产品、细胞治疗、ADC、原料药和医疗器械等多个领域。
• 曾代表EMA进行GMP检查，帮助客户零缺陷通过FDA检查和成功通过CFDI境外检查并进入中国市场。专注于全球GMP合规性咨询与执行，尤其擅长全球GMP法规梳理、质量体系搭建和管理、MAH服务、国际审计、文件编写等。
  
  

以上总结了ADC药物审计的关键检查点。总之，作为一种具有高质量且复杂性极高的新型抗癌药物，ADC药物需要进行全面而细致的审查，以确保其安全性和有效性。因此，在审计之前我们可先做好以上重点的准备。

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关于gempex德恩咨询

德恩咨询是gempex在中国的全资子公司，是具有国际影响力的GMP咨询与执行机构，致力于为全球的生命科学企业提供合规、高效及可执行的GMP解决方案。经过22年的发展，我们拥有60多位经验丰富的GMP专家，全球累计执行项目超过5000个，累计为1000多个客户提供专业服务，业务遍布20多个国家，并与众多知名药企建立了长期的合作关系。

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学习了，谢谢提供分享。

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好吧那就这样吧

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