药物难溶解怎么办，有什么溶解方式推荐？

新阳晶型

难溶性化合物口服吸收差、生物利用度低，不仅加大了创新药物开发的难度，也限制了新药项目推进的速度。

据统计，目前已上市的药物中约40%为难溶性化合物，存在难溶性问题。在高通量筛选中新发现的活性化合物，也有90%的是溶解性差的化合物，而在创新药研发过程中，BCSII和BCSIV的难溶性候选药物占比接近90%。

增大溶解度，为的就是使药物起效，或者更好的起效。解决难溶性药物增溶问题，如何对症下药，提高难溶性药物的溶解度，进而提高其在人体的暴露量，并达到一定的生物利用度，是难以避开的问题之一。

BCS分类系统的应用

20世纪60年代以来，人们越来越重视口服药物的溶解性和渗透性的重要性，许多研究为新药开发提供了重要的数据。候选药物的开发有两个重要的方面，即溶解性和通透性。为了有效降低新药开发的风险，要在药物开发的早期制定溶解性和通透性可接受的标准，这样还能减少药物研制过程中人力、物力和时间上的浪费。

为了更好地理解药物的吸收，提出了基于药物溶解性和渗透性的生物药剂学分类系统（BCS分类系统）。BCS（biopharmaceutics classification system）即生物药剂学分类系统，是按照药物的水溶性和肠道渗透性将药品分类的一个科学的框架系统，是由Amidon等于1995年提出的一个分类概念。生物药剂分类系统是根据药物的溶解性和渗透性对药物进行分类的一种科学框架，目前FDA、WHO和EMEA都接受了这种分类概念。

药物的生物药剂学分类系统是根据药物的溶解性和渗透性进行分类的。如果药物符合某些标准，就可以获得生物等效性豁免。根据该分类系统，药物分为四类，即I类、II类、III类和IV类。

I类为高溶解性和高渗透性。

II类为低溶解性和高渗透性。

III类为高溶解性和低渗透性。

IV类为低溶解度和低渗透性。

药物溶解度低是生物药剂学分类系统的II类和IV类药物的共同特性。药物渗透性低是生物药剂学分类系统的Ⅲ类和IV类药物的共同特性。

上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。一般认为最高剂量单位的药物可以溶解于等于或小于250ml体积的pH1.0-6.8的37℃的介质中，则认为该药物是高溶解性。即当药物的剂量除以介质中的药物溶解度小于或等于250ml时，则为高溶解性药物。一般情况下，在胃肠道内稳定且吸收程度高于85%或有证据表明其良好渗透性的药物，可认为是高渗透性药物。

难溶药物增溶策略

目前已经有多种增溶技术可应用于难溶性药物增溶，包括固态形式修饰、共晶、固体分散体、改盐型等，此外还有通过减小粒径，增加药物接触表面积来提高溶解度的方法，如微粉化、纳米技术等。

经过广泛深入的研究，许多研究人员证实，将难溶性药物制成固体分散体是提高其溶解度和溶出速率最具应用潜力的方法之一。

固体分散体技术-简介

固体分散体是将药物分散在聚合物载体中，通过抑制结晶来增加无定型形式稳定性的有效方法。固体分散体载体高比表面积，可以增强疏水性分子的药物溶解度，高孔隙率的表面可吸附药物分子，防止无定型固体分散体重结晶，增加固体分散体的稳定性。

无定型固体分散体其特征是将药物颗粒尺寸减小到分子水平，使药物在可溶性载体中溶解或共溶解。总的来说，当药物处于过饱和状态时，由于亲水载体的强制溶解，它们提供了更好的润湿性和分散性，可大幅度提高难溶性药物的表观溶解度及溶出速率。目前，全球已有多个产品以固体分散体的形式上市。

表：采用固体分散体上市的产品（部分）

固体分散体对于药物溶解度的提示可能大于10倍数，基于固体晶型技术的改良型创新制剂，能大幅提升生物利用度，降低临床安全性分析，建立晶型专利壁垒，以更少的临床投入开发全新自有品种。

固体分散体制剂开发

基于ASD技术的制剂从理论到产品开发主要有三个关键阶段，分别为技术选择、配方筛选以及剂型开发。其中，配方筛选主要考察以下三个因素：（1）溶出特性（2）稳定性（3）生产可行性。

溶出性能

在固体分散体内，药物以分子、无定型或微晶等状态分散在载体基质（通常是聚合物）中，载体基质为药物提供水溶性和热力学稳定性，避免形成较低能态的结晶形式。对于固体分散体制剂，处方的初次筛选通常是测定结晶和无定型形式药物在不同溶出介质中的溶解度，以获取不同载体可实现的最大溶解度数据，并以此结果作为评价指标，进行载体的筛选与确认。在选择了载体聚合物和药物用于初次固体分散体制备后，可进行体外溶出试验并进行评估，其应满足制定的技术指标，如：目标溶出率、溶解度和与pH值的关系等。

稳定性

稳定性是推进可行配方以确保可接受的长期保质期（通常为两年）并确定制造和包装要求的关键因素。配方在加速条件下、指定时间内以各种包装配置进行测试。在规定的时间点抽取样品并分析它们的化学和物理状态以确定配方的稳定性。评估ASD制剂以确保ASD没有产生药物结晶或化学降解超过某个阈值。

生产可行性

目前，用于制造无定型固体分散体的最普遍的技术是喷雾干燥和热熔挤出，Wyttenbach 和 Kuentz 研究报告中表明，在20种上市的固体分散体产品中，14种（70%）是通过这些工艺生产的。选择这些制造工艺的主要原因是其工艺可扩展性、灵活性。

固体分散体在制剂开发中的挑战崩解

崩解是API从片剂中释放的必要条件。固体分散体中的无定型容易发生晶型转变，失去其高溶解度和溶出速率的优势外，用于稳定无定型状态的聚合物以及无定型还可能会形成胶凝聚合物网络，从而阻碍药物的溶解与释放。如无定型利托那韦-聚乙二醇固体分散体的体外溶出实验中发现，当利托那韦含量为20%或30%时，固体分散体在溶液中呈现凝胶化现象，溶出不完全。

通过研究胶凝聚合物形成的影响因素及对片剂崩解的影响，可以在不影响患者依从性、可加工性和稳定性的情况下，制定替代的崩解策略以提高性能，优化片剂的崩解并有效促进 API 释放。

干法造粒

通过喷雾干燥获取的药物由于其粒度小、密度低通常表现出较差的流动性，这会导致压片机中的模具填充性能和重量产生较大的变化。在造粒步骤中还存在结晶的风险，因此，固体分散体通常避免采用湿法制粒，优选干法制粒，特别是碾压式干法制粒。

功能性辅料

当溶出性能低于要求时，应考虑添加功能性辅料。固体分散体制剂的辅料包括表面活性剂、结晶/沉淀抑制剂和渗透促进剂等。表面活性剂的选择将遵循与固体分散体筛选阶段相似的方法。结晶/沉淀抑制剂可能包括来自固体分散体筛选阶段的聚合物（由于ASD的低物理稳定性而被排除在外的载体辅料）。下图提供了一个使用结晶/沉淀抑制剂的例子，用于伊曲康唑-PVPVA ASD片剂，添加HPMC以抑制结晶延长了过饱和状态，并改善了药物在胃肠道中的潜在暴露。

新阳唯康的优势

新阳唯康是国内率先将拉曼光谱技术应用于复杂制剂中的药物固态研究的企业，配备了先进的研究设备，拥有经验丰富的团队，标准化的筛选流程，可提供从固体分散体载体筛选、制剂处方开发到生产的全套研发服务。我们运用先进的技术，结合药物理化特性，为客户开发具有长期稳定性的无定型固体分散体，旨在增强难溶性药物的生物利用度。通过晶型创新，从技术、专利、监管三个层面降低制剂研发风险，提高开发成功率，加速推进药品上市。

参考文献：

[1] Hallouard F, Mehenni L, Lahiani-Skiba M, Anouar Y, Skiba M. Solid Dispersions for Oral Administration: An Overview of the Methods for their Preparation. Curr Pharm Des. 2016;22(32):4942-4958. doi: 10.2174/1381612822666160726095916. PMID: 27464728.

[2] AMORPHOUS SOLID DISPERSIONS – Increasing Solubility From API to Tablets

[3] Considerations for the Development of Amorphous Solid Dispersions of Poorly Soluble Drugs

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