小奕说药 | 不完美的蛋糕——冻干产品外观

奕安济世生物药 · 发表于 2024-5-17 09:37:52

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本帖最后由奕安济世生物药于 2024-5-17 09:41 编辑

冻干产品的理想外观是得到一块“均匀而精美”的蛋糕状粉饼，这是产品特有的质量属性。但有些情况下，冻干产品的外观由于制剂处方或冻干工艺的不同，会得到不太完美的粉饼，并且这种“不完美”可能并不会对产品质量产生影响。本文列举出一些“不完美”的冻干产品外观情况，并进行分析。

一般不可接受

1. 回熔

图1. 回熔

发生原因：

发生在第一次干燥的结束或第二次干燥的初期阶段。若是由于干燥工艺导致，则需要改进工艺。若在批次内或批次间无规律性地发现回熔，则应检查一下出问题批次的进箱步骤是否有异常。板层与西林瓶接触不好会影响热传递，导致初次干燥不完全。

影响：

发生回熔现象说明产品制剂处方或冷冻干燥工艺需要优化。

评估：

不可接受。

2. 喷出

图2. 喷出

发生原因：

在第一次干燥过程中粉末喷出，可能是由于初次干燥过程中粉末熔化，或者粉饼不够紧实使内部的蒸气在升华过程中喷出。在含有机溶剂的处方中（如含有叔丁醇或乙醇）这种现象比较常见。

影响：

固体物质可能也存在于胶塞和瓶口密封处，影响产品的无菌和装量，从而影响产品的安全性和有效性。

评估：

严重缺陷，不可接受。

3. 瓶与胶塞间有冻干粉

图3. 瓶与胶塞间有冻干粉

发生原因：

灌装过程可能会残留小液滴在瓶颈靠近胶塞处；产品冻干过程喷出也会导致产品出现在胶塞处。

影响：

对容器密封完整性有潜在的影响；影响产品的无菌和装量，影响产品的安全性和有效性。

评估：

严重缺陷，不可接受。

4. 粉饼倾斜

图4. 粉饼倾斜

发生原因：

小瓶在冻干过程中未完全平放在搁板上，形成一个倾斜角。

影响：

使样品的冻干条件产生变化，导致更高的水分残留，可能会影响产品的活性和稳定性。

评估：

一般认为不可接受。

一般可接受

1. 粉饼收缩和开裂

图5. 粉饼收缩

图6. 粉饼开裂

发生原因：

粉饼收缩可能是塌陷的第一个表现。粉饼收缩和开裂可能是由于同一种原因导致的。在粉饼冻干过程中存在非晶体系的未冻水，在干燥过程中，未冻水在粉饼中干燥转移，因体积收缩产生压力，这种压力可以通过粉饼收缩和开裂缓解。

评估：

属于物理特性，可以接受，除非有证据表明对CQA有影响。

2. 粉末、碎屑和破碎的粉饼

图7. 瓶壁上有粉末

图8. 粉饼上有小碎屑

图9. 破碎的粉饼

发生原因：

通常是由于运输及产生的震动引起的。

影响：

一般对CQA没有影响。但应注意，过度的搅动应力可能会影响CQA。

评估：

一般情况可以接受。

3. 结皮

图10. 结皮

发生原因：

在冷冻过程中，经过极速降温后，第一个观察到的现象是体系变成半透明并出现晶核，然后从下至上变成不透明的状态。过程中冷冻干燥溶质会被挤压至顶部，形成一层冷冻干燥的膜在表面，随着干燥过程结皮。

影响：

因为薄皮上有很多孔，所以在初级干燥过程中不会显著影响水蒸气的流动和干燥动力学，一般不会对CQA造成影响。

评估：

可以接受。如果出现相分离现象，则需进一步研究。

4. 泡沫

图11. 泡沫

发生原因：

在灌装过程中，如果灌装线管路中有气泡或使用了不适当的灌装速度，由于制剂处方的黏度和表面张力，这些气泡就有可能不会消散，存在于整个冷冻干燥的过程中。

影响：

泡沫一般对产品的CQA没有影响。

评估：

可以接受。

5. 突起

图12. 突起

发生原因：

在冷冻过程中，降温程度和凝固工艺（从下至上或径向冻结）会影响冰晶形态和外观的形成。这种火山状的突起可能是由于向内径向冻结造成的。当产品不能沿着瓶壁纵向冻结时，则只能向内形成突起。

影响：

突起一般对产品的CQA没有影响。

评估：

可以接受。

6. 粉饼质地变化

图13. 粉饼质地变化

发生原因：

理想的冻干粉饼应有均匀的质地。如图13中，样品的上部和底部的粉质比较细腻，而中间相对粗糙。通过对冻干过程的观察，发现容器底部首先开始冷冻，形成的冰会上升到液面上层，容器底部继续冷冻，这样上下两层冰中间夹有一层冰与液体的混合物，使得在冷冻干燥后中间层形成了一种粗糙的孔隙结构。

影响：

一般对产品的CQA没有影响。

评估：

可以接受。

需要根据对CQA的影响进行评估

1. 塌陷

图14. 完全塌陷（左）部分塌陷（中）无塌陷（右）

发生原因：

在一次干燥或二次干燥早期阶段，产品温度超过玻璃态转化温度，导致液体粘性流动，失去微观结构。或在一次干燥时在塌陷温度以上进行冻干。

影响：

导致冻干产品的比表面积降低，水分残留增加，也有可能影响复溶时间。有些情况下，塌陷不会对产品质量造成影响；但塌陷除了在冻干过程中出现，也可能在稳定性存放过程中出现。如塌陷伴随的蔗糖结晶可能会造成产品不稳定。

评估：

推荐在冻干工艺开发过程中，通过加剧实验条件来制备塌陷产品，并通过加速实验评估塌陷产品对CQA的影响。若存在无法目检出的内部塌陷产品，也可通过塌陷产品的稳定性数据来保证产品的安全有效性。

2. 膨化

图15. 膨化

发生原因：

冷冻干燥前的液体制剂中有很多空气，冷冻浓缩过程中，液体的浓缩会产生一些小气泡，当温度超过了低共熔混合物的熔化温度或塌陷温度后，会导致膨胀的气泡上升到表面。若这些气泡足够稳定能承受进一步的干燥，那么它们就会留在最终的产品中。

评估：

如果在一个批次中仅检出几瓶，则应被剔除。如果一个批次中均存在，且不影响产品的CQA，则可能是由于处方或工艺导致的，可以接受。

3. 粉饼升高

图16. 粉饼升高

发生原因：

粉饼与瓶子内壁轻微分离，为水蒸气升华提供了一条低阻力的路径，水蒸气的上升提供的压力使得粉饼从瓶底升起。通常在初级干燥后，粉饼会降到瓶底，但有些质量较轻的粉饼可能仍保持升起状态。

影响：

容器的密封完整性，影响临床使用。初级干燥过程中，减少了粉饼和热源的接触，延长了干燥时间，增加了产品中水分含量的不可控性。

评估：

若粉饼升起到靠近瓶塞处，考虑影响了产品的密封完整性，则该产品不可接受。若在使用前粉饼仍靠近瓶塞，会影响产品的复溶，则产品不可接受。若经过产品质量检测，发现未影响到产品的水分含量及CQA，则产品可接受。相反，若影响到水分含量，则产品不可接受。

4. 起雾

图17. 起雾

发生原因：

由马兰戈尼流（一种由于两种不同表面张力液体界面的表面张力梯度引起的现象）导致。较易在含有表面活性剂的产品中观察到。另一种猜想是由于固液界面张力导致。

影响：

若起雾接近瓶颈，则有可能影响容器完整性。

评估：

需要规定起雾的高度作为剔除标准。

5. 产品成环（冻干环）

轻微喷溅，严重喷溅

图18. 产品成环（冻干环）

图19. 轻微喷溅

图20. 严重喷溅

发生原因：

产品成环可能是由于灌装时溶液的液滴残留，也可能由于灌装后西林瓶发生晃动导致液体晃动到瓶壁上。制剂处方的张力和黏度决定了液滴是留在瓶颈处还是会随着重力滴落到瓶底。如果液滴留在瓶颈处，则会随着冷冻干燥成环。如果溶液顺着小瓶滑落，则在干燥后会在瓶壁上留下滑落的痕迹。

影响：

产品成环或轻微喷溅一般对产品CQA没有影响（注意产品没有出现在瓶口和胶塞之间）。严重喷溅（也可能是起雾的一种表现）说明灌装工艺需要进一步调整和控制。

评估：

产品成环或轻微喷溅（注意产品没有出现在瓶口和胶塞之间）可接受；严重喷溅不可接受。

6. 粉饼颜色

图21. 粉饼颜色不均匀

发生原因：

理想的冻干粉饼应有均匀的颜色（通常是白色或米白色）。因为药物的不均匀分布，结晶程度和结晶型态不同，低温浓缩和结晶过程可能导致粉饼颜色发生轻微的不同。

影响：

冻干之后或稳定性储存过程中的颜色变化需要引起重视，可能提示了美拉德反应（如蔗糖、麦芽糖、乳糖发生糖化，在氨基酸的作用下形成酰胺类和色素类的化合物，产生颜色变化），蛋白质氧化（如色氨酸），辅料氧化（如组氨酸），可能影响CQA。

评估：

若影响产品CQA，则不可接受。

7. 瓶壁上的液滴

图22. 瓶壁上的液滴

发生原因：

可能发生在灌装过程中，细小的液滴飞溅在了高于液面的瓶壁上。也可能是在冷冻前的搅拌过程中溅到了瓶壁上。如果瓶壁上的液滴和溶液一起发生了冷冻干燥，会在瓶壁上留下白色的斑点，形成上文中的轻微飞溅（如图19）的现象。若在冷冻前发生了蒸发，则会留下透明的小液滴。

评估：

需要评估液滴的来源，如果来自外来污染，如硅油，则不可接受。若可证明液滴对产品CQA没有影响，则可以接受。

如何科学评估冻干粉外观

01 首先判断产品外观是否会影响CQA，即对产品的安全性和有效性有没有影响。若有影响，则产品不可接受。

02 若冻干粉外观不会影响产品的CQA,那么是否具有批内批间一致性。若持续存在，则可能是由于处方或工艺导致的，若个别出现，可以被剔除，也可以考虑接受。

03 从销售角度考虑，产品的外观是否能够被市场接受。

通过综合评估，来对产品进行决策。

图23. 评估决定树

小结

当评估“不完美的蛋糕”时，应将科学性作为基本原则，首先要考虑的是临床使用的安全性和产品的有效性。如果仅因为追求“均匀而精美”就剔除掉产品可能会造成大量的浪费，增加药品的生产成本，并且可能无法将药品及时送到病人手中。同时，近年来，冻干工艺有很大的发展，如果将更多的精力投入到产品处方及冻干工艺的优化中，则可以加深对冻干工艺的理解，通过收集积累数据，也会对“不完美蛋糕”的评估起到更加积极的作用。

参考文献

Patel S M, Nail S L, Pikal M J, et al. Lyophilized Drug Product Cake Appearance: What Is Acceptable? [J] Journal of Pharmaceutical Sciences, 2017, 106: 1706-1721.

[生产管理] 小奕说药 | 不完美的蛋糕——冻干产品外观

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