上篇：【耀文解读】综述|一文读懂mRNA癌症疫苗的序列设计策略

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表耀海生物立场。任何文章转载需得到授权。

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]导读：因其特异性、安全性和耐受性，癌症治疗性疫苗已经逐渐发展为一种有前景的治疗方案。癌症治疗性疫苗主要包括4种类型：细胞疫苗（即树突状细胞或T细胞）、病毒疫苗、细菌疫苗和分子疫苗（即DNA或mRNA疫苗）。迄今为止，mRNA肿瘤疫苗具备独特的优势，并且在针对多类实体瘤的临床试验中表现出治疗潜力，因此备受关注。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]2023年10月，西安电子科技大学生科院邓宏章教授团队在国际知名期刊ACS Nano【IF: 17.1】发表最新综述：《mRNA Cancer Vaccines: Construction and Boosting Strategies》，文章概述了mRNA癌症治疗性疫苗的优势和最新研究进展，对疫苗设计策略进行了详细讨论，包括肿瘤抗原的种类、mRNA基本元件（5′ Cap, UTRs, PolyA Tail、密码子优化、核苷酸修饰）、佐剂和递送系统。在下文中，菌菌将参考这篇综述对mRNA癌症疫苗的序列设计部分进行详细解读。

图1: mRNA癌症治疗性疫苗设计目标一、mRNA癌症治疗性疫苗的优势mRNA作为治疗性药物，具有诸多优势，详细如下：

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]首先，mRNA具有编码任何蛋白质的潜力。mRNA在受体细胞中翻译生成蛋白，同时能够对蛋白进行翻译后修饰，最大程度降低免疫原性并确保完整的生物学功能。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]其次，与DNA疫苗相比，mRNA平台无感染性、无整合特性，因此不会导致感染或基因插入的风险。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]第三，体外转录（IVT）的高产量确保mRNA疫苗可快速、经济地实现规模化生产。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]基于以上特性，mRNA疫苗已经开展了大量临床前研究或临床试验，数据显示，mRNA疫苗能够引发针对肿瘤细胞的保护性免疫反应，显示了mRNA疫苗的临床应用潜力。这些有效的mRNA疫苗通常包括三个基本的免疫成分，即抗原、佐剂和递送系统。其中抗原可诱导特异性细胞免疫或体液免疫，在特定佐剂的辅助下达到期望的免疫效果。疫苗佐剂是一种免疫增强剂，通过与先天免疫细胞的模式识别受体（PRRs）结合增加免疫反应的强度，最终增强疫苗的效力。此外，裸mRNA易被降解，因此需匹配合适的递送系统维持mRNA的稳定性，并将其传递至靶细胞。

下文我们将探讨mRNA癌症疫苗重要组成部分的设计策略：mRNA序列设计。二、mRNA癌症疫苗的抗原序列选择

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]肿瘤抗原可分为肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异性抗原（TSA），这取决于表达水平、组织分布和中枢耐受。mRNA肿瘤疫苗面临的主要挑战是如何维持mRNA的稳定性，并且在靶细胞中实现mRNA的高翻译效率。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]首先是肿瘤相关抗原（TAA）/肿瘤特异性抗原（TSA）的类型。一般来说，TAA被定义为在肿瘤组织中高表达而在正常组织中低表达的非突变蛋白，分为三种类型。一类是肿瘤细胞过度表达的抗原，如Muc-1、EGFR、Her2/neu；另一类是组织分化抗原，包括AFP、CEA、MART-1；最后一类是肿瘤-睾丸抗原，包括GAGE、BAGE、NY-ESO-1、MAGE。mRNA癌症疫苗的一种直接方法是用编码TAAs的mRNA疫苗对患者进行免疫。基于肿瘤相关抗原（TAA）的多款mRNA癌症疫苗已发展至临床阶段，其中代表性管线为BNT111。在II期临床试验中，针对晚期黑色素瘤的癌症疫苗BNT111联合PD-1抗体cemiplimab具有良好的抗肿瘤免疫应答和较高的安全性。其他候选产品包括BI1361849 （也称CV9202）、以及mRNA修饰DC细胞的癌症疫苗。

与TAAs相反，TSAs在肿瘤细胞中特异性表达，而不存在于正常组织中。TSA具有较高的肿瘤特异性和较低的脱靶毒性，因此是mRNA癌症疫苗的最佳抗原。癌细胞的遗传不稳定性导致一些抗原表位的产生，即新抗原，也作为肿瘤特异性抗原，包括通用的突变蛋白如P53、BRAF、KRAS、NRAS和Jak2，对于具有相同突变的患者人群，这类具有高免疫原性的通用新抗原可以作为广谱治疗性癌症疫苗。肿瘤新抗原还包括患者特异性抗原，这类抗原一般用于开发个体性癌症疫苗。新抗原的筛选和鉴别过程是耗时的，将直接影响mRNA新抗原疫苗的临床应用前景。个体性癌症疫苗的代表管线为IVAC MUTANOME、BNT122和RO7198457等。

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