【珐成浩鑫杯】从工艺流程谈单抗制剂生产过程控制

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   不同的单克隆抗体药物其生产工艺虽有不同，但单克隆抗体生产工艺一般均可分为原液生产工艺（上游工艺、下游工艺）和制剂生产工艺。

    这里既不介绍单克隆抗体上游工艺的细胞库的建立、细胞的复苏传代与种子扩增、 细胞大规模培养， 也不介绍单克隆抗体下游工艺即单克隆抗体纯化的过程；，仅以某单克隆抗体制剂生产工艺流程为例，谈谈如何进行单抗制剂生产过程控制。下图为某单克隆抗体制剂生产工艺流程：

      

     从上图看某单克隆抗体制剂生产工艺步骤主要包括：原液解冻、缓冲液配制、原液稀释、灭菌、灌装加塞、轧盖、灯检、包装。

单抗原液解冻，通常利用原液解冻装置将原液进行解冻。在这一过程，解冻温度与解冻时间是两项关键参数，温度过高，时间过长均会影响产品的关键质量属性如蛋白含量、微生物负荷水平。为确保原液解冻后产品质量属性，必须选择适当的解冻设备并对解冻设备进行确认，同时在解冻过程中对解冻所在的洁净区洁净环境，解冻过程中温度与时间进行控制，如上图其原液解冻环境为C级洁净区。

缓冲液配制，缓冲液配制的配制环境应加以控制，如上图采用与原液解冻相同的C级洁净区，以降低环境微粒及微生物污染的风险。缓冲液配制完成后，原液稀释前的0.22um滤器的过滤，一是滤除缓冲液中的杂质及不溶性微粒，二是降低原液配制前的微生物负荷水平。

原液稀释液，配液完成后原液稀释液在B级洁净区经0.22um滤器初级过滤，进一步降低不溶性微粒、微生物负荷，同时对蛋白含量、PH值、细菌内毒素进行控制。在这一过程，应对产品与过滤器成分的相容性进行确认，药液存放时间、配制容器及附属系统清洁灭菌、过滤器过滤前与过滤后滤器的完整性确认、气流流型的确认以阻止气流引起的交叉污染。

灭菌，单抗制剂生产过程使用的铝盖、胶塞、西林瓶和器具都要经过灭菌处理，灭菌设备、灭菌工艺应经过验证确认。应结合铝盖、胶塞、西林瓶和器具的特性、特殊要求（如除热源）选择合适的灭菌工艺（如湿热灭菌、干热灭菌、过滤除菌、辐射灭菌、气体灭菌、化学杀菌剂灭菌等）。单克隆抗体产品因对热不稳定，应采用无菌生产工艺进行生产，应进行首次三次。以后每半年一次成功的培养基模拟工艺试验，以证明单抗制剂生产过程无菌生产工艺的可靠性。

灌装与加塞，在B级洁净区背景下A级单向流环境下进行。在灌装与加塞前对配液再串联一级0.22um除菌过滤器，对配液进行除菌过滤，以此提高产品的无菌保证水平。配液灌装过程主要对装量进行控制，为确保计量的准确性，一般采用计量活塞泵或时间-压力控制系统，对配制后的单抗配液进行灌装。

轧盖，在B级洁净区背景下A级单向流环境下进行。轧盖工序主要防止胶塞的脱落，为产品提供长期的密封保证。轧盖过程中，由于容易产生金属微粒或胶塞脱落现象，应采取措施，以消除污染和确保产品的密封性完整。

灯检、包装，在受控未分级的区域进行，由于相对于其他工序较简单，在此不再介绍。

本文介绍的单抗制剂生产工艺为某单抗制剂生产工艺，不同产品可能有所区别，本人观点，仅供参考。

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控制项目基本相似，就是解冻设备需要注意，验证内容设计为重点。

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从生产角度，灌装前药液共检测3次，你们是怎么安排检测期间的生产？时间间隔有没有进行相关规定及验证？

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