各位大佬，API成品药熔点偏低怎么回事？该怎么解决呀？

か余温

各位大佬，API成品药熔点偏低怎么回事？该药物专利上说只有一种晶型（结晶溶剂不能更换）。我尝试了：1、重结晶。2、析晶点控制了析晶温度、降温梯度、搅拌转速、静置析晶。3、双溶剂结晶（除了加入原溶剂外，还加入了正庚烷）。4、将成品工艺的最后一步所用的原料进行了精制。实验2、3、4的第一批熔点都提高了；但是在验证工艺时熔点又偏低了。从xrd检测结果看，样品的大部分晶面都存在，晶型应该是没问题的，而检测结果：含量、纯度、干燥失重、溶剂残留、重金属等都合格。唯独就熔点偏低？求求大佬提供个解决思路！谢谢

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nmsl

1、多查查资料，看各国药典、文献该药物的熔点分别是多少；2、实验234的熔点高了可能还是跟药品纯度含量有关系，拿熔点高低批次仔细比对下，不是说都合格就没问题，比对下大小；3、看看晶体粒度大小

か余温

nmsl 发表于 2021-04-30 11:30
1、多查查资料，看各国药典、文献该药物的熔点分别是多少；2、实验234的熔点高了可能还是跟药品纯度含量有关系，拿熔点高低批次仔细比对下，不是说都合格就没问题，比对下大小；3、看看晶体粒度大小

好的，谢谢。相关资料表明颗粒的半径大了晶格能量高，熔点也会上升。本药品属于国际著名药企产品，药典，文献并未收录。所以比较头发

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か余温

nmsl 发表于 2021-04-30 11:30
1、多查查资料，看各国药典、文献该药物的熔点分别是多少；2、实验234的熔点高了可能还是跟药品纯度含量有关系，拿熔点高低批次仔细比对下，不是说都合格就没问题，比对下大小；3、看看晶体粒度大小

而且重现熔点高的批次工艺时，药品的熔点又变低了，熔点我用DSc测的。完全找不到合适的方向，我已经排查两周了。难受呀，有没有合适的方向推荐下，难道要先追纯度，含量？可是老外检测纯度含量都合格，而是很高。

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借月树

1.首先了解一下熔点的检测方式，反馈的数据应是熔程，记录初熔终熔点以备做分析，较明显一些；
2.晶型、纯度、干燥失重、溶剂残留都易对熔点造成影响，而这些受精制工艺影响，因此建议在工艺确定且稳定的情况下，收集纯度、干燥失重、溶剂残留数据分析对该产品熔点的影响，ps检测合格太笼统了；
个人看法

か余温

借月树 发表于 2021-04-30 14:51
1.首先了解一下熔点的检测方式，反馈的数据应是熔程，记录初熔终熔点以备做分析，较明显一些；
2.晶型、纯度、干燥失重、溶剂残留都易对熔点造成影响，而这些受精制工艺影响，因此建议在工艺确定且稳定的情况下，收集纯度、干燥失重、溶剂残留数据分析对该产品熔点的影响，ps检测合格太笼统了；
个人看法

熔点我用Dsc测的

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か余温

借月树 发表于 2021-04-30 14:51
1.首先了解一下熔点的检测方式，反馈的数据应是熔程，记录初熔终熔点以备做分析，较明显一些；
2.晶型、纯度、干燥失重、溶剂残留都易对熔点造成影响，而这些受精制工艺影响，因此建议在工艺确定且稳定的情况下，收集纯度、干燥失重、溶剂残留数据分析对该产品熔点的影响，ps检测合格太笼统了；
个人看法

熔点仪也用了。

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か余温

借月树 发表于 2021-04-30 14:51
1.首先了解一下熔点的检测方式，反馈的数据应是熔程，记录初熔终熔点以备做分析，较明显一些；
2.晶型、纯度、干燥失重、溶剂残留都易对熔点造成影响，而这些受精制工艺影响，因此建议在工艺确定且稳定的情况下，收集纯度、干燥失重、溶剂残留数据分析对该产品熔点的影响，ps检测合格太笼统了；
个人看法

样品是老外客户给测的

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拂石

楼主，请问您的问题解决了吗，我也遇到了一样的问题，求教

孤独的漫游

这个问题，一般从如下几个方面去调查
①结晶的溶媒比例是否发生改变，有时多次套用导致溶媒比例改变了
②结晶工序是否有滴加的过程？滴加的快慢直接导致结晶的快慢，晶体大小，晶型，从而导致熔点变化
③搅拌速度，同②
④结晶降温速率，同②
⑤最后一个就是不纯物是否有发生改变？