《蒲答》论坛问答一周精选（2020年11月01日-2020年11月08日）

持久的永恒

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本次内容由“持久的永恒”编辑，“飞凌大圣”审核。
栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。
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1、[生产制造]生产收率达不到规定的收率怎么办？
问：产品转移修订工艺规程的时候，首次工艺验证需要取好多样，定的收率实际可能达不到工艺规程收率要求怎么办？
答1（论坛ID：飞凌大圣）：验证取样很正常，因此在验证的时候重点关注物料平衡，而不是收率。只有在产品商业化生产后，除了关注收率还有物料平衡，物料平衡更重要一点。
答2（论坛ID：yangman5）：需要区分一下产品收率和物料平衡两个概念，如果这个是正常的生产过程，没有损失，那么物料平衡肯定没问题，收率因为取样受到影响，建议进行备注说明即可，实际是这样的，怎么做怎么写。至于工艺规程，如果你们已经有数据充分的证明，你们的收率可以达到某个值，该写多少就是多少吧。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=627108&extra=page%3D8%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


2、[研发注册]药品技术转移是什么？
问：看到对方公司的办公室有技术转移的文件夹，技术转移就是把一个药品的批文卖给另一个公司的操作吗？如果是跨国或跨地区，应该怎么操作？是需要转让方和受让方双方地区的药品监督管理部门审批吗？
答1（论坛ID：lwf0328）：药品生产技术转移，笼统的说是分两种情况，一种是药品由研发转移至商业化生产；一种是一个企业转移至另外一个企业，细致严谨的分类的话，可以参考百度。目前国外的参考指南有：1.WHO第96号技术报告附件7；2.ISPE 良好实践指南 技术转移（目前是第二版还是第三版我不是太清楚），我们当时是有参考的第二版；3.PDA 第65号技术报告；国内的话，以前有518号文和38号文，不过貌似取消了。
答2（论坛ID：wingzcc）：技术转移，分为公司间转移和公司内部转移。可以理解为场地的变更引起的研究和验证工作。
链接：https://www.ouryao.com/thread-626722-1-1.html


3、[研发注册]省局做法与注册管理办法有冲突，怎么解？
问：想增加一包装规格，如何申报？按照新的药品注册管理办法，走补充申请？可省局说补充申请还没出新规，按照原先的报，怎么解？
答（论坛ID：Vito713）：“本法规最终解释权归官方所有”，有木有似曾相识。这种时候，楼主首先要仔细对比一下，省局做法和注册办法那种更便捷。如果省局做法更便捷，那相当于是在帮你，抓紧照做就是，别一根筋的较劲是否冲突。如果注册办法更便捷，那就要衡量要不要等了。法规发布，有一个实施过渡期，实施细则没出来之前，省局也没法受理。况且，许多法规，各省执行尺度都不一。
歪楼：县官不如现管。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=626828&extra=page%3D9%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


4、[无菌&限度检查]无菌检查中产品每亚批是什么意思？
问：2020版药典里无菌检查法-供试品检查-检验数量中有句话“验数量是指一次试验所用供试品最小包装容器的数量，成品每亚批均应进行无菌检查。”每亚批是什么意思，是怎么定义的？
答（论坛ID：yangman5）：拿最终灭菌产品来说，同一配制罐配制的均一溶液称为一批，而这一批经过不同的灭菌设备或同一灭菌设备不同时间灭菌，就称为亚批，无菌检查为什么要求亚批呢？因为经过了不同的灭菌过程，无菌结果有可能不同的。
再进一步说明：同一批出来的药品，含量、pH值等指标可能是均一的，那么你们可以按批检验，但是无菌检验需要分亚批，或者是受灭菌过程影响较大的指标，例如糠醛等，也建议分亚批检验。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=626749&extra=page%3D9%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


5、[设施设备]纯化水系统微生物污染？
问：纯化水系统预处理+一、二级RO，不能灭菌处理，储罐及循环系统采用定期巴氏消毒。车间停产系统半年的时间仅进行了维护性运行（一周两次开机产水，每次约一个小时），启动生产后，检测时发现产水微生物数量严重超标，产水其余各项指标正常，分析是膜后端被污染，通过采用亚硫酸氢钠冲洗两个小时，产水微生物明细减少，7、8个/ml。运行五天后，产水物生物数量又出现异常，一天比一天高。考虑是膜后端滋生生物膜，前次亚硫酸氢钠处理并没有彻底清除。1.微生物异常是否另有原因；2.如果是膜后端管路形成了生物膜。有没有更好的处理办法？
答1（论坛ID：慕名）：反渗透膜是可以清洗的：（1）物理清洗：低压大容量的进水冲洗膜元件，压力0.5MPa以下，原水泵的流量开到最大每天冲洗10min；（2）化学清洗：清洗液的选择可以有2%柠檬酸、2%三聚磷酸钠和0.8%的Na-EDTA混合液、0.1%氢氧化钠和0.03%十二烷基硫酸钠、2%三聚磷酸钠和0.25%的十二烷基苯磺酸钠混合液等等；反渗透膜应2天内至少运行一次，一次至少2小时；长时间停产的话，可以用亚硫酸氢钠对RO单元进行密封性保护。
答2（论坛ID：292314614）：首选得找到原因，到底是不是RO膜后面的问题，测试下RO膜进水微生物，活性炭后微生物，RO出水微生物，使用点情况，通过这些数据去分析，找原因，后再处理。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=627061&extra=page%3D8%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


6、[确认&验证]关于灭菌效果F0值？
问：在验证过程中，用暴露阶段所计算出来的F0值大于8或者大于12来评价灭菌效果是否符合要求，而设备本身计算的F0值是温度大于100，涵盖整个过程所累积的F0值，那验证过程是否也可以用整个过程的F0值大于8或者大于12来评价灭菌效果是否符合要求？假设在验证过程中，暴露阶段的F0值不到8或者12，但是全过程的F0值大于8或者12，那么验证结果是否算是合格的？有相关法规或者指南要求验证计算的F0值是暴露阶段还是全过程吗？
答（论坛ID：yangman5）：（1）首先我觉得在规定的温度和时间要求下，是不会出现F0值小于8或者12的情况，例如：暴露阶段都是115℃保持30分钟，根据F0值的计算公式，理论上是不会出现小于8的情况；除非是过程中有掉温度的情况，那么这种情况当然属于验证过程中的偏差，需要评估；所以我个人认为您的假设可能不会存在
（2）平常验证过程中是以整个全程的F0值来判断灭菌效果的，按照上面的理论，这个值肯定比8或者12大，因为暴露阶段已经至少达到了8或12的最低要求，还有升温阶段100开始也已经在累积F0值了。
链接：
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7、[确认&验证]怎样延长分析仪器的再验证周期？
问：实验室很多分析仪器再验证周期基本都是一年，像气相、液相、培养箱、净化台、电热鼓风干燥箱、智能溶出度试验仪等；而药品保存箱、电子防潮柜、超低温冷冻储存箱、电热恒温培养箱等为2年。现在想分别延长再验证周期为2年和3年；风险评估的依据是什么呢？可以通过仪器的校准数据和情况，使用情况来作为评估的依据吗？
答（论坛ID：firefly1）：（1）可以改管理文件，将设备进行风险评估分级管理，不同级别的设备再确认周期不同，低级别的不用进行再确认，将这些设备进行风险评估后划入较低等级即可。
（2）管理文件如果不方面也不冲突的话，在验证报告中做风险评估，结论里把再确认周期拉长；或在年度回顾将近几年的维修使用再确认情况做个风险评估，结论中把再确认周期拉长。
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8、[质量保证QA]返工与重加工？
问：返工与重新加工的原料药或者中间体必须要与初始工艺生产出来的产品质量水平一致吗，包括效期？
答（论坛ID：yangman5）：参考GMP附录原料药，第八章：第三十七条 应当对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，证明重新加工。的产品与原工艺生产的产品质量相同。可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期结果。所以要与原工艺生产的产品质量相同，另外你们需要有文件规定，返工或重新加工的记录等。有效期这个问题要看你们验证和稳定性考察的情况，一般来说按照最严格的有效期来制定是没错的。
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9、[质量保证QA]传递窗的使用的圈圈点点？
问：1：传递窗的使用必须单独的记录吗？能不能用设备日志代替？2：每次使用完需要自净嘛？3：还考虑使用过程中的装载吗？
答（论坛ID：cloudsky)：1、你们这个记录的确是可以使用一份，或者是分开单独写都都可以。看你们的SOP文件中的规定；
2、你们在使用中每次都要进行自净，传进传出都有的把?如果传出没有，那使用完毕后应该做一次自净；
3，装载量根据传递窗的体积来的，你们计算一下传递窗的换气次数。然后看物品最大能装多少，一般推荐不超过传递窗的自身体积的1/3,还有你们有紫外灯就要做确认，物品装载方式是不是能被紫外灯都均匀的照射到表面，如果不行，装载量还要减少。
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10、[质量保证QA]表面微生物超标的问题？
问：公司生产非无菌的外用制剂。因未正式上市生产，D级车间基本处于停产状态。最近要做产品的质量研究（不上市），生产前，开启空调，搞卫生，臭氧消毒、乙醇擦拭消毒，然后环控检测。
第一次检测，浮游、沉降菌合格，表面微生物有不合格的地方；第二次检测在第一次检测结果没有出来做的，发现有其他点不合格，悬浮粒子、浮游、沉降菌指标都合格；第三次检测在消毒后重新进行，还是有地方表面微生物不合格。问题来了：
1、车间认为表面微生物取样点不固定，所以数据没有说服力；
2、QA认为表面微生物取样点不能像沉降菌那样固定，否则造假的概率太大了；
3、车间又说表面擦拭消毒需要QA现场确认后，QC取样分析。
4、因物料有效期临近，所以重新消毒后投料生产（研究性，不上市销售）。
个人观点：1、表面微生物取样点只能告知取样在墙面、设备表面等位置，不能固定后用具体用标志表明，否则重点消毒，造假的危险太大；
2、长期未生产，空调关闭，湿度没有控制，表面长菌的可能性较大，但以前也是这样操作没有出现这种情况，说明消毒SOP是没有问题的，最大可能与员工的消毒不彻底有关系，QA有必要现场确认消毒过程，然后检测，找出问题所在；
3、悬浮粒子、浮游、沉降菌都合格，说明高效过滤器没有问题；
4、产品不上市，在后续生产工序中高温高热加工，在质量研究中重点留样检测，因此，无关紧要的房间的表面微生物不合格的风险还是比较低的，因此可以生产以研究为目的的批次。甚至可以为以后商业化生产中出现表面微生物超标的情况风险评估提供依据？
答（论坛ID：可亲可爱）：1、微生物分布并不是均匀分布的，你们经过几次清洁和消毒仍检测不合格，一是标准定的是否合理。二、你们的清洁和消毒方法存在问题。
2、清洁和消毒的SOP规定应当是能够彻底地清洁和消毒，不应当需要规定特定的时间节点，否则制定的SOP存在缺陷。如果认为“说明消毒SOP是没有问题的，最大可能与员工的消毒不彻底有关系”，如果不认真执行SOP，那 有最好的SOP也没有用。“QA有必要现场确认消毒过程”如果需要这样的操作的话，你们生产操作每个岗位是否需要配备一个QA，不知道贵公司有多少QA人员？
3、微生物不是单独在空中生存的，多是依附在尘埃等上的，悬浮粒子、浮游、沉降菌与取样点有密切的关系，所以也不能就认为肯定是好的。
4、如果真的是清洁和消毒方法存在问题，难道不会给后续产品质量带来风险吗？
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=626764&extra=page%3D9%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

飞凌大圣

版主辛苦了，加油！

寂寞雨中行

改发帖时间了呀

syhorchid

谢谢分享

余默

学习了谢谢

SylvesterSu

版主辛苦了，感谢分享整理。

云水风度1

谢谢分享！版主辛苦了！

方长志

学习一下，共同学习

来自安卓APP客户端

月奴

分析挺到位的

无帆船

版主厉害

我不要随便

学习学习                              

lsyt1008

多谢版主，学习了。

yangman5

看着自己的回复能够得到认可，开心能够上个墙，感谢感谢！

沈飞1

版主辛苦了