一致性评价，影响因素试验杂质高于原研怎么办？

赵云龙

求助各位老师：我们一致性评价品种，冻干粉针制剂，辅料成分及用量与原研相同，成品与原研对比，做影响因素试验60℃5天，10天，30天时，自制成品有关物质飞涨，非常快，原研虽然也涨，但增长不大。从杂质图谱上看，各杂质增长趋势是一致的。而影响因素40℃时，我们自制成品有关物质能够优于原研。原研药的存储为25℃以下。所以请问各位老师，这种情况我们是继续研究方法控制杂质，还是降低考察温度？最好有相关经验或法规作为您给的意见支持，谢谢各位老师了！
现有如下线索供老师们参考：1.我们的原料在60℃下是稳定的，变成溶液及冻干制剂，便不稳定了。
                                          2.投料顺序对成品稳定性无影响。
                                         3.产品的其他理化性质（PH值，水分等）均于原研一致。
                                         4.所用包材成分与原研一致（中硼硅瓶）
                                         5.更换不同原辅料供应商，结果基本一致。

胜利者

建议：1、控制配液至冻干的时间。2、排查配液罐及管道。3、全过程氮气保护？

dengjianyyy

最好的结果当然是稳定性优于或等于原研，可以用不同厂家不同规格的辅料（辅料生产商和型号最好是和原研完全相同）进行对比研究。
如果觉得没必要，就需要扯一个将影响因素的条件定为40℃的合理理由，不过这很难。
ps：2020版药典影响因素高温试验的条件并不是60℃，而是50℃（40+10℃）

赵云龙

dengjianyyy 发表于 2020-11-18 12:12
最好的结果当然是稳定性优于或等于原研，可以用不同厂家不同规格的辅料（辅料生产商和型号最好是和原研完全 ...

原研所用辅料厂家和型号实在无法查到，但是我们在国内更换过几家供应商来考察，结果基本一致。

赵云龙

胜利者 发表于 2020-11-18 11:16
建议：1、控制配液至冻干的时间。2、排查配液罐及管道。3、全过程氮气保护？

您的前两条建议，我们在小试和中试阶段对比过，并没有影响。原研的配方中没有抗氧化剂作用的辅料，是否还需要全程氮气保护？另外是否还有其他建议？

wsx

你的结果很奇怪，影响因素试验只是比加速试验条件更加剧烈，既然影响因素试验比参比差，为什么加速反而比参比好，不合理，需要调查分析和加速条件，还有就是包装的影响。

赵云龙

dengjianyyy 发表于 2020-11-18 12:12
最好的结果当然是稳定性优于或等于原研，可以用不同厂家不同规格的辅料（辅料生产商和型号最好是和原研完全 ...

老师，我又看了一下20版药典，影响因素还是60℃和40℃呀

赵云龙

wsx 发表于 2020-11-18 16:11
你的结果很奇怪，影响因素试验只是比加速试验条件更加剧烈，既然影响因素试验比参比差，为什么加速反而比参 ...

老师，我们当初考察包材筛选时，是在瓶内装的溶液进行考察，未进行冻干，请问这会不会对结果产生影响？

wsx

说明你们的产品溶液形式稳定性还是比较差，也许是pH值差异导致。是否稳定还是依据最终产品也就是冻干品的影响因素和加速试验进行比较，溶液对比没有意义。

dengjianyyy

赵云龙 发表于 2020-11-19 09:47
老师，我又看了一下20版药典，影响因素还是60℃和40℃呀

hxq320

处方一致，原辅料影响不大的情况下，问题就可能出现在工艺上，查一查降解杂质是怎么产生的，氧化，水解或光解，根据降解途径来调整工艺。ICH的指导上没有影响因素试验，这个是中国特有的。

小金库

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fengzi01050206

没有抗氧剂，充氮和配液温度可能是关键