CAR-T疗法的优势之无MHC限制

凤箫吟唱凤仙花

肿瘤免疫治疗已经成为肿瘤临床治疗中不可或缺的环节，如目前用于癌症治疗的CAR -T细胞疗法是一种强大的免疫疗法，该疗法将患者自身的免疫T细胞被改造成表达嵌合抗原受体（CARs）。经体外培养生成大量肿瘤特异性的CAR-T细胞，回输到患者体内，达到有效识别和杀伤肿瘤细胞的目的。CAR-T细胞疗法具有靶点不受MHC的限制，今天我们来简单了解一下什么是MHC。

MHC分子是一种糖蛋白，分布在细胞的表面，但它有多态性，是哺乳动物体内具有最复杂多态性的基因系统。MHC具有重要的生物学功能，主要包括参与胸腺对胸腺细胞的选择作用，对机体免疫应答的遗传控制，参与免疫细胞相互识别，对免疫细胞相互作用的遗传限制等。MHC－1和MHC－2是MHC常见的有两种类型，它们可以分布在不同的细胞表面。

经典的TCR-抗原-MHC分子结合模型认为T细胞要识别不同的细胞的话，需要依靠T细胞上的T细胞受体（TCR）与细胞上的MHC分子递呈的抗原相结合，才能发挥识别作用。组织相容性抗原(MHC)在机体免疫中起重要的调节作用,所有抗原必须经过MHC处理并和MHC结合在细胞表面表达才能被T细胞所识别,然而T细胞共刺激信号因子CD28/CD80的缺失使T细胞无法分化,激活,增殖,T细胞失活,在肿瘤转移时MHC功能被抑制,细胞共刺激信号作用减弱,导致了肿瘤细胞免疫逃逸.是肿瘤转移发生的重要原因。肿瘤免疫治疗是目前热门的肿瘤治疗手段，CAR-T细胞疗法是肿瘤免疫治疗的方法之一。美迪西在CAR-T细胞疗法的体外药效学研究、体内药效学研究、药代动力学研究和安全性研究中具有丰富的经验，同时美迪西把握免疫治疗和靶向治疗肿瘤新趋势，不断开拓和完善新兴肿瘤治疗的临床前研究平台。

肿瘤免疫逃逸认为机体的免疫系统可以对“非己”的突变细胞发挥监视作用，并可通过细胞免疫机制特异性地清除，以保持机体内环境的稳定。然而当突变细胞在各种因素的作用下逃脱机体免疫系统的监视时，便可在体内迅速分裂增殖，加速肿瘤的恶化。

肿瘤可以通过下调肿瘤特异性抗原或相关抗原的表达，而逃避T细胞的特异性免疫识别。例如肿瘤特异性CD8+T细胞识别肿瘤抗原从而被激活，对肿瘤细胞进行特异性杀伤均依赖于TCR对MHC-I-肽复合物的特异性识别与结合，为了有效逃逸免疫识别，肿瘤细胞可改变MHC分子和抗原肽之间的相互作用进而影响TCR对MHC分子抗原肽复合物的识别。

MHC I类分子提呈功能的缺乏常常是导致肿瘤免疫逃逸的主要原因之一。肿瘤细胞中MHC I类分子的表达有不同程度的降低，且分化差的肿瘤细胞MHC I表达更弱，转移的肿瘤则最弱甚至消失。此外，大多实体瘤均不表达MHC Ⅱ类分子，因此不能有效激活T辅助细胞。

肿瘤细胞是一类非常狡猾的细胞，通过调低或者丢失MHC的表达来避免T细胞的识别，从而逃脱T细胞对它的杀伤作用。为了避开MHC的限制作用，以色列科学家Zelig Eshhar教授发展出第一代CAR-T疗法。后来又在此基础上发展出第二代CAR-T疗法。目前已经发展出了第三代和第四代CAR-T细胞疗法。

CAR-T疗法克服了以往的肿瘤特异性TCR靶向肿瘤的MHC限制性，解决了肿瘤细胞下调MHC表达导致免疫逃逸的问题。而且，蛋白类抗原和糖脂类抗原都可以作用靶抗原，扩展了肿瘤分子靶点范围。

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