FDA警告信：水系统微生物偏差，取样员背锅吗？

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2016年，美国FDA给GSK英国工厂史克必成（SmithKline Beecham）开出了一封警告信。在该警告信中，FDA发现该工厂的水系统在不到一年的时间内，发生了至少25次微生物污染超标或超常事件。对于其中的16起，工厂调查得出结论显示根本原因是取样错误，但FDA表示没有支持性证据。

我们一起看看这封针对著名药企的警告信：

• 水系统取样，到底会不会导致微生物检验结果出现偏差？
• 取样员需要对此负责吗？
  
• 这会引起监管机构怎样的关注？
  
  
  

图：葛兰素史克(GSK)的前身之一必成制药（beecham）的老海报

葛兰素史克的起源可以追溯到1715年，其前身之一Beecham涉足药品工业生产：1842年开始生产专利药，在1859年是世界上第一家仅生产药品的工厂

史克必成的警告信

The U.S. Food and Drug Administration (FDA) inspected your drug manufacturing facility, SmithKline Beecham Limited at Clarendon Road, Worthing, United Kingdom from July 2–10, 2015.

美国FDA于2015年7月2-10日检查了你们位于英国的工厂史克必成。

This warning letter summarizes significant deviations from current good manufacturing practice (CGMP) for active pharmaceutical ingredients (API).

本警告信总结了你们原料药在CGMP方面的严重偏差。

Failure to adequately investigate critical deviations and implement corrective and preventive actions.

未能充分调查关键偏差，并采取纠正和预防措施。

A. Microbial contamination in (b)(4) water systems

XX水系统中的微生物污染

From April 20, 2014, to February 17, 2015, you investigated at least 25 breaches of the alert level ((b)(4) colony forming units) or action level ((b)(4) colony forming units) for microbial contamination in your water system loops in Building (b)(4). You used water produced from this system to manufacture (b)(4) API. Of note, you identified Burkholderia cepacia, a waterborne organism known to contribute to biofilm formation in water systems, in several of your alert-level and action-level investigations.

从2014年4月20日到2015年2月17日，针XX厂房的水系统循环，你们调查了至少25次微生物污染，超出警戒限（XX CFU）或行动限（XX CFU）。你们使用了从该系统产生的水，来生产XX API。值得注意的是，在你们的一些警戒限和行动限调查中，你们鉴别出了洋葱伯克霍尔德菌，这是一种水生微生物，已知在水系统中可以形成生物膜。

Your investigations failed to adequately establish root causes. In 16 of the 25 investigations, you concluded that the root cause was sampling error but had no supporting evidence. You did not determine a root cause in the remaining nine investigations. Our inspection also found that you were not sanitizing the (b)(4) water system loops (b)(4), as required in your procedure PAA219 Operation & Maintenance for (b)(4) Plant (b)(4) Water System.

你们的调查未能充分确定根本原因。在25起调查中的16起中，你们得出结论，根本原因是取样错误，但没有支持性证据。在其余的9起调查中，你们尚未确定根本原因。我们的检查还发现，你们未按照程序PAA219“XX工厂XX水系统的操作和维护”，对XX水系统回路XX进行消毒。

In your response, you acknowledged that your (b)(4) water system investigations were not robust. However, you made no commitment to conduct a comprehensive investigation into the breaches and overall adverse trends.

在你们的答复中，你们承认对XX水系统调查不充分。但是，你们没有承诺对违规行为和总体不利趋势进行全面调查。

In response to this letter, provide a summary report of your reassessment and remediation of (b)(4) your (b)(4) water systems. Also include sampling use points and sampling schedules.

回复此信时，请提供你们对XX水系统进行的重新评估和修复的摘要报告。还包括取样使用点和取样计划。

水系统微生物偏移

上述警告信中的问题，是水系统存在微生物偏移（Microbial discrepancies ）。

微生物偏移可能表明水系统中存在真正的微生物控制问题。不幸的是，在水系统样品检验中发现的许多微生物偏移（即使不是大多数）也是可以预防的，这是由不良或不一致的取样操作引起的。无论哪种情况，审计师或检查员通常都会审查微生物偏移及其解决方法。

不管造成偏移的原因是真实的、还是取样造成的假象，都必须加以解决和防止。反复出现的偏移，表明根本原因未得到正确识别和缓解。这通常会导致在审计或检查期间进行严格的审查。

许多时候，风险缓解措施，只是简单地建立更好、或更一致的取样方法。但是，如果由于模拟不良的用水习惯而导致这些取样方法较差，则可以通过改善用水习惯（然后相应地改善模拟的取样方法），来缓解反复出现的偏移。

另外一方面，如果在用水点上进行QC取样的方式不同于常规生产，目的是使微生物计数降至最低，则存在被指出法规缺陷的风险，即：故意使数据结果比实际使用的水质更好，该公司存在欺诈行为。

取样不当的原因

上述警告信中，对于其中的16起，史克必成调查得出结论显示根本原因是取样错误。

取样方法不当的潜在原因有很多，其中之一是在SOP中错误或模糊地描述了取样方法。这导致在取样者之间以及在不同的出口处使用不一致的方法。此外，这种程序上的模糊性可能会导致检验结果变化很大，这表明取样方法是产生偏移的原因。例如，当“正确”重新取样时，偏移很少可重现。

通常，取样结果不一致，会被指责为取样员问题，而将重新培训作为预防措施。但是，人为错误可能不是根本原因。同样，这可能是由于取样SOP中缺乏清晰度和具体细节所致。当SOP包含如何实现冲洗过程中所需流速的明确、精确的细节时，每个取样员都可以一致地进行取样，而不必完全依赖培训过程中提供的口头细节，这些细节可能会被遗忘。

水取样用于QC目的时，一个目标是反映产品生产时使用的水质。操作员出于生产目的从分配系统获取水，正确的取样应可以完全重现这一过程。换句话说，取样者必须使用生产时使用的确切软管（不仅仅是类似的软管或最近清洗过的软管，除非生产仅使用最近清洗过的软管）；使用与生产工艺中相同的出口/软管末端消毒过程（如果有的话）；采用完全相同的冲洗方法（如果有的话）等。

Ref: ISPE Good Practice Guide: Critical Utilities GMP Compliance – How to Be Compliant and Ready to Prove It. ISPE, 2020.

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