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本帖最后由 snowollf 于 2019-3-30 11:17 编辑
本文章源自“制剂辅料网”微信公众号
注射剂（injection）系指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。注射剂直接注射进入血液循环系统，注射剂中辅料选择不当可能会产生安全性隐患，因而注射剂中的辅料选择应慎重，应选择惰性的、安全性较好的、满足药用或注射用要求的辅料。
以下介绍注射液中药用辅料的选择，作为参考 渗透压调节剂 肠胃外制剂应与人血浆等渗以避免损伤组织。然而，并非所有推荐剂量的药物都与血液等渗，因此需要在配方中加入渗透压调节剂。最常用的调节剂是葡萄糖，而其他的如甘油和氯化钠则不太常用。其他常用的渗透压调节剂是甘油和甘露醇。防腐剂：抗氧化剂，抗菌剂和螯合剂。抗氧剂用于防止/最小化药物或药物在产品期内的氧化反应，而抗菌剂用于防止药物产品中微生物的生长。通常使用的抗菌剂有苯酚，间甲酚，苯甲醇，对羟基苯甲酸酯（甲基，丙基，丁基），对羟基苯甲酸甲酯，叔丁醇，苯扎氯铵，氯丁醇，硫柳汞，苯汞盐（乙酸盐，硼酸盐，硝酸盐）等，除了抗氧剂和抗菌剂之外，螯合剂可以定义为其分子可以与单个金属离子形成多个键的物质。 表3：抗菌防腐剂
表4：螯合剂
表5：抗氧剂和还原剂
增溶剂 有助于溶解或增加药物在制剂中的溶解度的试剂称为增溶剂，增溶剂可大致分为表面活性剂和助溶剂。 表面活性剂通过降低药物的表面张力来增加溶解度，而助溶剂被定义为与另一溶剂结合可溶解溶质的溶剂。表面活性剂的几个例子是聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯（吐温80），失水山梨糖醇单油酸酯 聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯（Tween 20），卵磷脂，聚氧乙烯 - 聚氧丙烯共聚物（Pluronics）。 助溶剂的例子是丙二醇，甘油，乙醇，聚乙二醇（300和400），山梨糖醇，二甲基乙酰胺和Cremophor EL等。下面的表6提供了目前用于原研的溶剂，增溶剂和助溶剂的列表批准的配方。 表6：注射剂中使用的增溶剂
络合剂和分散剂 络合有时用于提高药物在溶剂尤其是水中的溶解度。 环糊精已经成为用于增溶疏水性药物的非常有效的添加剂化合物。 在胃肠外剂型中，据报道，改性环糊精如羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精增溶和稳定许多可注射药物，包括地塞米松，雌二醇，白细胞介素-2和其他没有明显相容性的蛋白质和肽的问题。 表7：缓冲液和pH调节剂
缓冲剂 将缓冲剂加入到制剂中以调节和稳定pH并优化药物溶解度和稳定性，对于肠胃外制剂，希望产品pH值接近生理pH值。选择缓冲剂浓度（其有助于制剂的离子强度）和缓冲剂物质是重要的。例如，通常在制剂中使用5-15mM范围内的柠檬酸盐缓冲液，但将缓冲液浓度增加至50mM将导致皮下注射过度疼痛和由于血液中钙螯合造成的毒性效应。表7列出了用于pH调节和药物产品pH范围维持的缓冲液和化学品，磷酸盐，柠檬酸盐和乙酸盐是肠胃外产品中使用的最常用的缓冲液。柠檬酸盐是常用的缓冲剂，起到螯合剂的双重作用。有时使用乳酸盐和酒石酸盐作为缓冲系统。乙酸盐在低pH下是良好的缓冲液，但由于乙酸盐的潜在升华作用，它们不经常用于冻干。
药物混悬剂中的辅料 肠胃外悬浮液是用于施用不溶性或难溶性药物的有用剂量。分散药物的较大表面积可能有助于确保吸收的高度可用性。肠胃外悬浮液比注射溶液提供了更长时间的注射部位释放。 用于肠胃外混悬剂的典型药用辅料包括以下： 1. 絮凝/悬浮剂。 2. 润湿剂。 3. 溶剂体系 4. 防腐剂 5. 抗氧剂 6. 螯合剂 7. 缓冲剂 8. 渗透压调节剂
絮凝/悬浮剂 受控絮凝方法使用一种或多种絮凝剂以受控方式松散地结合聚集体或絮凝物，其迅速沉降但在搅拌时容易再分散。电解质，表面活性剂和亲水胶体通常用作絮凝剂。电解质和表面活性剂减少颗粒之间的电斥力并允许絮凝物形成，而颗粒又受表面电荷的影响。 例如。电解质用于肠胃外悬浮液。 * 氯化钾/氯化钠 * 柠檬酸钾/柠檬酸钠 * 醋酸钾/醋酸钠 系统的表面电荷可以通过ζ电位来测量。 必须控制ζ电位以使其处于一个范围内（通常小于25mV）以获得具有最大沉降的絮凝的，不结块的悬浮液。亲水胶体（通常带负电荷）不仅影响排斥力，而且对颗粒提供机械屏障。 25％PVP溶液与聚山梨醇酯80（2％）组合用作稳定剂以提供稳定的可注射30％水性粉末悬浮液。
一些用于配制可注射悬浮液的粘度增加剂是： • 羧甲基纤维素钠 • 明胶 • 甲基纤维素 • 聚乙烯吡咯烷酮
润湿剂 各种非离子表面活性剂和非水溶剂如甘油，醇和丙二醇是常用于注射悬浮液的润湿剂类型。润湿剂减少了颗粒表面与润湿液体之间的接触角，以获得最大的润湿效率;应选择亲水亲油平衡值（HLB）值在7至9范围内的表面活性剂。取决于悬浮液的固体含量，表面活性剂的通常浓度在0.05％至0.5％之间变化。应该注意使用量;过量可能会导致起泡或结块或给产品提供不希望的味道/气味。
表面活性剂（润湿剂） 使用卵磷脂，吐温20，吐温80，Pluronic F-68，Span 85作为表面活性剂用于例如注射用悬浮液。在制备头孢唑啉钠在花生油中的非水悬浮液时，添加浓度大于0.17％的吐温80导致难以再分散的抗絮凝悬浮液。显微镜检查显示头孢唑啉钠在吐温80存在下的广泛结块和晶体生长。
溶剂体系 用于肠胃外混悬液的溶剂体系分为水性或非水性载体。典型溶剂体系的选择取决于药物的溶解度，稳定性和期望的释放特征。非水性载体包括水可混溶的和水不混溶的载体。 • 注射用水通常是优选的溶剂体系。然而，使用非水性水混溶剂作为与注射用水的共溶剂以促进肠胃外制剂中的溶解度和稳定性。与水混溶的非水载体的实例包括乙醇，甘油，丙二醇和正 - 酰胺。 • 使用与水混溶的共溶剂可能会导致不希望的副作用，例如，发现肌肉注射丙二醇水，乙醇 - 水和聚乙二醇（PEG）400水混合物引起肌肉损伤，如通过从分离的大鼠骨骼肌体外释放肌酸激酶测量的。
渗透剂 用于皮下或肌内给药的肠胃外混悬液的等渗性以预防疼痛;刺激和组织损伤，肠胃外混悬液中使用的渗透剂水溶液包括右旋糖酐和各种电解质。
防腐剂 为了在临床使用期间保护产品免受意外的微生物污染并保持无菌状态，需要对用于多次给药的肠胃外产品使用抗微生物剂。一些典型的防腐剂用于肠胃外混悬剂Pharma Times - Vol。 45 - 第3 - 2013年3月73及其常用浓度如下。 苯甲醇（0.9％至1.5％） 对羟基苯甲酸甲酯（0.18％至0.2％） 对羟基苯甲酸丙酯（0.02％） 苯扎氯铵（0.01％至0.02％） 硫柳汞（0.001％至0.01％） 苯扎氯铵用于眼科剂型中，不用于注射剂型。 丙基和甲基对羟基苯甲酸酯在化学上被称为对羟基苯甲酸的丙基和甲基酯。由于防腐剂具有内在的化学反应性，因此需要评估稳定性和相容性问题在最终配方中的使用。 表8：抗氧剂/螯合剂
选择药用辅料的标准 注射制剂在选择辅料时应考虑以下几点： 1. 药用辅料对药品整体质量，稳定性和有效性的影响。 2. 药用辅料与药物和包装系统的相容性。 3. 药用辅料与生产过程的相容性，例如防腐剂可能被橡胶管或过滤器吸附，冷冻干燥过程中醋酸盐缓冲液会失去等等。 4. 可以添加到药品中的药用辅料的量或百分比。 5. 管理路线。 USP，Ph。Eur BP不允许防腐剂存在于与脑组织或CSF接触的注射剂中。因此，脑池内，硬膜外和硬膜内注射应该不含防腐剂。而且，优选通过静脉内（iv）途径给药的药物不含颗粒物质。但是，如果颗粒大小得到很好的控制，就像在脂肪乳剂或胶体白蛋白或两性霉素B分散体中那样，它可以通过静脉输注给药。表9列出赋形剂及其用途以及给药途径 6. 剂量。 EP / BP要求所有LVP和单次剂量注射量大于15ml的SVP不含防腐剂（除非有正当理由）。 USP建议在选择和使用超过5毫升注射剂的添加物质时应特别注意。 7. 产品是否用于单剂量或多剂量使用。根据USP，单次剂量注射应该不含防腐剂。 FDA认为，即使单次剂量注射可能必须进行无菌处理，制造商也不应使用防腐剂来防止微生物生长。欧洲机构在这个问题上采取了更加宽容的态度。 8. 打开多剂量注射剂后药物产品的使用时间或持续时间。 表9：药用辅料的使用和给药途径
监管方面 根据现有的安全检测信息，国际药物辅料委员会（IPEC）已将辅料分为以下类别： 1. 新的药用辅料：这些药用辅料需要一个完整的安全评估程序。据估计，新型化学辅料的安全性研究成本在4 - 5年内约为3500万美元。欧洲联盟。指令75/318 / EEC指出，新化学药用辅料将以与新活性物质相同的方式进行处理。在美国，一种新的药用辅料需要向FDA提交药物主文件（DMF）。同样，在欧洲需要建立档案。 DMF和档案都包含相关的安全信息。 IPEC Europe发布了指南（辅料主文件指南汇编），为辅料生产商提供指导，建立一个档案以支持MAA（营销授权申请），同时保持数据的机密性。 2. 现有的化学药用辅料 - 首先用于人类：本课程意味着存在动物安全性数据，并且赋形剂可能已用于其他一些给药途径（例如从口服到肠胃外），新剂型，较高剂量等可能需要额外的安全信息。 3. 现有药用辅料的新修改或组合：这些药用辅料指示物理相互作用而不是化学反应。在这种情况下，没有必要进行安全评估。 包含在GRAS列表中的药用辅料并不意味着药用辅料可用于注射剂; 需要在GRAS列表中提及用于IV /IM / SC / IP等的药用辅料，然后只有药用辅料才有资格用于胃肠外剂型。 如果产品是注射剂，美国和欧洲要求所有药用辅料及其数量在标签上（放在直接容器上的物品）申报。在日本，标签上只需要药用辅料名称（包含在产品中的信息，例如包装插页）;欧洲联盟。第54（c）条要求，如果药品是注射剂，局部用药或眼用制剂，则必须在标签上标明所有赋形剂。欧洲标签和包装说明书指南还列出了带有特殊问题的药用辅料。表10是通常用作肠胃外赋形剂的这些成分中的一些的总结以及应该包括在小册子中的相应安全信息。包装说明书必须包括有关这些辅料的信息清单，这些信息对于安全有效地使用药品至关重要。同样，21 CFR 201.22要求含有亚硫酸盐的处方药标上可能超敏的警告声明。
* 根据“制药指导说明” 开发（CHMP / ICH / 167068/04），应在通用技术文件的P2部分描述赋形剂的选择，等级，相容性，浓度和功能。有必要证明药品中包含所有成分，并描述其预期功能。保质期结束时的规格为±10％是可以接受的，除了抗氧化剂和防腐剂，其中来自PET或稳定性数据的性能数据可以证明更大的限制。应说明用于制造无菌医疗产品的赋形剂的生物负荷和内毒素限量。赋形剂的单独测试可以省略。
如果在欧洲药典或其他主要药典中存在赋形剂，专论说明通常可以在注册文件中被接受。对于任何药典中未描述的赋形剂，规格应包括物理表征，鉴定测试，纯度测试，化验和杂质测试。必须包括证明以确认赋形剂是非动物（特别是非反刍动物）来源。如果情况并非如此，监管机构将要求文件证明无病毒和传染性海绵状脑病（TSE）和牛血清脑病（BSE）风险。
目前，通过动物衍生的赋形剂如明胶对TSE有担忧。 TSE是由对热量和正常灭菌过程极其耐受的朊病毒引起的。 TSE的潜伏期很长，无法治愈。在目前的监管环境下，如果给出选择，选择非动物衍生的药用辅料是有益的。由于可能由受病毒污染的血液衍生而引起的对牛血清白蛋白或人血清白蛋白（HSA）的担忧依然存在。
欧盟委员会指令EMEA / 410/01 / rev2要求制造商提供“适用性证书”或潜在的“科学信息”以证明其药品不含TSE。 表10：辅料包装小册子的标签和相应信息
正在评估几种药用辅料，如环糊精，以改善肠胃外药物的溶解性或稳定性。目前，有两种FDA批准的肠胃外产品利用α和γ环糊精。β-环糊精不适合胃肠外给药，因为它在静脉内和皮下给药时引起近端肾小管坏死。
作为一种天然存在的，可生物降解的，无毒的聚阳离子生物聚合物，β-1,4-连接的葡糖胺壳聚糖正在被研究作为交联微球基质递送抗肿瘤药物的潜力。
自20世纪60年代以来，可生物降解的聚合物材料（聚乳酸，聚乙醇酸和其他聚α-羟基酸）已被用作医疗器械和生物可降解缝合线。目前，FDA已批准仅销售由乙交酯，丙交酯，己内酯，对二恶烷酮和三亚甲基碳酸酯的均聚物或共聚物制成的装置。这些生物聚合物正在寻找作为基质递送用于延长递送的肠胃外药物的应用。
聚酐主要通过表面侵蚀而降解并具有优异的体内相容性。 1996年，FDA批准了一种基于聚酐的药物植入式输送系统，用于化疗药物1,3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲（BCNU）。
几种基于磷脂的赋形剂正在增加用作增溶剂，乳化剂或作为脂质体制剂的组分。磷脂天然存在并且是生物相容的和生物可降解的，例如，磷脂酰胆碱，大豆磷脂酰胆碱，氢化大豆磷脂酰胆碱（HSPC），二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC），二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC），1,2-二油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸（DOPC），二硬脂酰磷酸乙醇胺（DSPE）二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（DMPG），1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸酯（1-甘油）。
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发表于 2019-3-30 10:50:18
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